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 2006/1/22(일)
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 에이즈약 부작용] 제픽스정100mg
* 이 약은 에이즈 약으로 개발되었으나, 이후 b형 간염 치료제로 사용 전환되었음.
Zeffix Tablets 100mg
제조/수입 : 글락소스미스클라인
판매 : 글락소스미스클라인
보험코드 : A39101341
성상 : 양쪽이 볼록한 캡슐모양의 갈색 필름코팅정제
성분명 : 라미부딘
사용상 주의사항
1. 경 고
1) 이 약의 투여기간 동안 환자는 만성 B형 간염의 진료경험이 있는 의사에 의해 정기적으로
모니터링 되어야 한다.
2) 핵산제제 단독투여 또는 라미부딘과 다른 항레트로바이러스제를 병용투여했을 때 유산산
증과 지방증을 동반한 중증 간비대가, 때로는 치명적인 사례로 보고되었다. 이들 사례의 대
부분은 여성에게서 보고되었고 비만과 장기간에 걸친 핵산제제 노출이 위험요소가 될 수
있다. 이들 이상반응 사례의 대부분은 HIV 감염을 치료하기 위해 핵산제제를 투여한 환자
에서 나타났고, B형 간염을 치료하기 위해 라미부딘을 투여한 환자에서도 유산산증이 보고
되었다. 간질환에 대한 위험요소가 있는 환자에게 라미부딘을 투여할 경우에는 특별히 주
의해야 하며, 위험요소가 없는 환자에서도 몇 례 보고된 바 있으므로, 유산산증 또는 뚜렷
한 간독성을 의심할만한 임상적 또는 실험실적 이상이 나타난 환자에서는 라미부딘의 투여
를 중단해야 한다.
3) 이 약의 투여중단 또는 유효성의 감소에 따라 일부 환자에게서는 간염 악화에 의한 임상
적/실험실적 이상(혈청 ALT 상승, HBV-DNA 재발현)이 나타날 수 있다. 간염 악화의 대부
분은 자기 한정적인 것으로 보였으나 치명적인 경우가 몇몇 사례에서 보고되었다. 이 약 투
여 중단과의 인과관계는 밝혀지지 않았다.
4) 이 약 투여 중단후 최소 4개월간 임상적 평가 및 혈청 간기능 검사(ALT, 빌리루빈치) 등을
통하여 환자를 주의깊게 정기적으로 모니터링하여야 한다. 이 약 투여중단 후 간염이 악화
된 환자들에게 이 약을 재투여하여 얻을 수 있는 유익성에 대한 근거자료는 충분하지 않
다.
5) 라미부딘을 투여한 환자, 특히 핵산제제를 투여한 경험이 있는 HIV 감염 소아 환자에서 췌
장염이 보고된 바 있다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
라미부딘 또는 이 약의 다른 성분에 과민증이 있는 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 중등증 또는 중증 신장해 환자의 경우, 신클리어런스 감소로 인하여 라미부딘의 배설반감
기가 연장되고 혈청 라미부딘 농도(AUC)가 증가하므로 투여량을 조절해야 한다. (크레아
티닌 청소율이 50ml/min미만인 환자에서는 투여량을 감소시켜야 한다.)
2) 간이식환자 및 진행성 간질환 환자는 바이러스 복제 활성에 대한 위험성이 더욱 증가한다.
이러한 환자에서의 간기능 장애로 인해 라미부딘의 치료 중단 또는 치료기간 동안의 유효
성 감소에 따른 간염의 재발은 심각하고 치명적인 대상부전을 야기할 수 있다. 이러한 환자
들은 치료기간 동안 B형 간염과 관련된 파라미터들, 간기능, 신기능 및 항바이러스 반응 등
을 모니터링 하는 것이 권장된다. 어떠한 이유든지 치료를 중단하는 경우 이러한 환자들은
치료 중단 후 최소 6개월 동안 모니터링 해야 한다. 치료중 혹은 치료후 간부전의 증후를
경험하는 환자들은 적절하게 자주 모니터링해야 한다.
3) 임신 중에는 기대되는 치료효과가 위험성을 상회할 때만 이 약을 투여해야 하며, 임신 초
기 3개월 동안의 투여는 권장되지 않는다.
4) HIV 환자가 B형 간염 바이러스에도 감염되어 있을 때, HIV 감염 치료를 위하여 라미부딘
을 포함한 항레트로바이러스 요법을 투여 중 또는 투여를 계획 중이라면 HIV 감염을 치료
하기 위하여 처방된 양을 그대로 계속 투여해야 한다.
5) 이 약이 성행위나 혈액오염 등을 통하여 다른 사람으로의 HBV 전염을 예방한다는 것은 증
명되지 않았음을 환자에게 조언해야 하며, 적절한 주의가 계속되어야 한다.
6) C형 간염 및 D형 간염에 대한 이 약의 효과는 알려지지 않았다.
4. 이상반응
1) 만성 B형 간염환자의 임상시험에서 이 약은 내약성이 우수하였다. 이상반응의 빈도 및 실
험실적 검사 비정상치(ALT 및 CPK의 상승 제외)는 위약과 이 약에서 유사하였다(표1 참
조). 이 약의 투여로 가장 흔하게 보고된 이상반응은 무력증, 피로, 기도 감염, 두통, 복부
불쾌감 및 통증, 오심, 구토, 설사였다.
<표 1. 만성 B형 간염환자의 위약대조 임상시험에서 보고된 이상반응>
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임상시험자료 : 통합된 3상 자료
이상반응 -------------------------------------------
위약(n = 200) 라미부딘100mg(n=416)
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비병소 특이적
무력증, 피로 28% 26%
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호흡기계
기도감염 17% 19%
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신경계
두통 21% 22%
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위장관
오심, 구토 17% 16%
복부불쾌감 및 통증 17% 15%
설사 12% 14%
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간
투여기간 동안 ALT상승(1) 13% 13%
투여 후 ALT상승(2) 8% 19%
CPK상승(1) 5% 9%
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(1) 투여기간 동안 등급 Ⅲ 또는 Ⅳ의 실험실적 검사 수치 이상을 경험한 환자의 비율
(2) 투여 후 등급 Ⅲ 또는 Ⅳ의 ALT 상승을 경험한 환자의 비율
2) 위약 대조로 이 약을 투여하는 동안 보고된 특정 실험실적 검사 이상의 발생률을 <표 2>
에 나타내었다.
<표 2. 성인을 대상으로 한 세 위약대조 임상시험에서 특정 실험실적 검사 이상의 발생률>
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항 목 이상이 나타난 환자 수/관찰한 환자 수
(이상 수치) 이 약 위 약
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ALT > 3×초기값† 37/331 (11%) 26/199 (13%)
Albumin < 2.5 g/dL 0/331 (0%) 2/199 (1%)
Amylase > 3×초기값 2/259 (<1%) 4/167 (2%)
Serum Lipase ≥ 2.5×ULN‡ 19/189 (10%) 9/127 (7%)
CPK ≥ 7×초기값 31/329 (9%) 9/198 (5%)
호중구 < 750/㎣ 0/331 (0%) 1/199 (<1%)
혈소판 < 50,000/㎣ 10/272 (4%) 5/168 (3%)
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† 투여후 ALT값은 표 3 참조
‡ 두 가지 위약대조 임상시험에서 시험약 투여 중/투여후에 관찰된 것 포함
ULN = 정상상한치(Upper limit of normal)
3) 이 약 투여 중단후 16주간 환자를 추적했을 때, 위약을 복용했던 환자보다는 이약을 복용했
던 환자에서 투여후 ALT 상승이 더 빈번하였다. 이 약을 52주째 중단한 환자에서 52∼68
주 사이의 ALT 상승을 위약을 투여했던 환자에서와 비교하여 표 3에 나타내었다.
<표 3. 두 위약대조 임상시험에서 투여후 ALT 상승>
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비 정상치 ALT 상승 환자 수/관찰한 환자 수#
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이 약 위약
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ALT ≥ 2×초기값 37/137(27%) 22/116(19%)
ALT ≥ 3×초기값† 29/137(21%) 9/116(8%)
ALT ≥ 2×초기값; ALT 절대값 > 500 IU/L 21/137(15%) 8/116(7%)
ALT ≥ 2×초기값; 빌리루빈 > 2×ULN; 1/137(0.7%) 1/116(0.9%)
빌리루빈 ≥ 2×초기값
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# 각 환자는 하나 이상의 카테고리에서 포함될 수 있다.
† 수정된 WHO 기준의 등급 3에 해당하는 독성
ULN = 정상 상한치(Upper limit of normal)
4) 임상시험에서 보고된 이상반응을 기관별로 아래와 같이 정리하였다.
① 간담관계 : ALT 상승(10% 이상)
ALT의 상승은 위약 투여군에 비해 이 약 투여 환자군에서 투여 후 더 빈번하게 나타났
다. 그러나 대상부전성 간질환 환자들을 대상으로 한 대조임상시험에서 이 약과 위약 투
여환자군 간의 투여 후 빌리루빈 상승 및/또는 간부전의 증후와 관련된 임상적으로 심각
한 ALT 상승에 뚜렷한 차이는 없었다. 이러한 간염 재발과 이 약의 투여 또는 이전의 원
질환간의 관계는 명확하지 않다.
② 근골격계 : CPK 상승(1-10%), 근육통(14%), 관절통(7%)
③ 호흡기계 : 귀, 코, 인후 감염(25%), 인후염(13%)
④ 피부 : 발진(5%)
⑤ 전신 : 발열 또는 오한(7%)
5) 소아 임상시험에서 일반적으로 보고된 이상반응의 대부분은 성인에서와 같았다. ; 추가로
호흡기계 증상(기침, 기관지염, 호흡기계 바이러스 감염)이 라미부딘이나 위약을 투여한
환자에서 모두 관찰되었다. 라미부딘 투여 중단 후 일부 환자에서 트랜스아미나제 수치가
증가하였다.
6) 라미부딘 시판허가 후 실제 임상 경험에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.
(1) 이 약의 임상시험 외에 시판 후 사용에서 다음의 이상반응이 확인되었다.
① 근골격계 : 근육통 및 경련을 포함한 근육질환(0.01% 이하)
② 혈액 및 림프계 : 혈소판감소증(0.01% 이하)
(2) 다음의 이상반응은 피험자 수를 알지 못한 상태에서 자발적으로 보고된 것으로 발생률
을 예상할 수는 없었다. 라미부딘 시판후 보고된 이상반응의 대부분은 HIV 감염 환자에
게 투여했을 때에 국한되고 있다.
① 일반적 증상 : 허약
② 소화기계 : 위염
③ 호흡기계 : 호흡 소리 이상/천명
④ 근골격계 : 횡문근 융해증,
⑤ 혈액 및 림프계 : 빈혈, 적혈구 형성부전, 림프절장애, 거비증,
⑥ 내분비계 : 과혈당증
⑦ 신경계 : 지각이상, 말초 신경병
⑧ 피부 : 탈모증, 소양증, 발진
⑨ 간 및 췌장 : 유산산증 및 지방증, 췌장염, 투여종료후 간염 악화
⑩ 과민반응 : 아나필락시스, 담마진
7) 적아구노, 범혈구 감소, 빈혈, 백혈구 감소, 호중구 감소, 혈소판 감소의 중증의 혈액장애
가 나타날 수 있다.
8) 췌장염과 말초 신경병(또는 지각이상)이 HIV 감염환자에서 보고되었지만 라미부딘과의 인
과관계는 명확히 확인되지 않았다. 만성 B형 간염환자에서 위약과 이 약 투여 환자 간의 이
러한 이상반응에 대한 빈도의 차이는 관찰되지 않았다.
9) 중증의 간비대 및 간지방증과 관련된 유산 산증이 HIV 감염환자에서 뉴클레오사이드 유사
체와의 병용 투여시 보고되었다. 대상부전성 간질환이 있는 B형 간염 환자에서 때때로 이
러한 유해사례 보고가 있었지만 이러한 사례들이 이 약 투여와 관련된다는 증거는 없다.
5. 일반적 주의
1) 운전이나 기계조작 능력에 라미부딘이 미치는 영향은 연구된 바 없으며, 이 약의 약리작용
으로부터 이러한 능력의 손상을 예측할 수도 없다. 그럼에도 불구하고, 환자의 운전 또는
기계조작 능력을 고려할 때는 그 환자의 임상적 상태와 이 약의 이상반응 측면을 염두에 두
어야 한다.
2) 라미부딘에 대한 감수성이 감소된 HBV 바이러스 아집단(YMDD 변이 HBV)이 연장치료 기
간 동안 확인되었다. 소수의 사례에서 이러한 변종은 간염의 재발을 야기할 수 있다. 임상
시험에서 라미부딘 투여로 HBV DNA가 초기에 검출한계 이하로 떨어진 후, 다시 재현된 환
자에서 YMDD 변이 HBV가 검출되었는데, 이 변종은 in vitro에서 라미부딘에 대한 감수성
이 저하된 것으로 확인되었다. YMDD 변이 HBV에 감염된 성인 및 소아 환자에게 52주간
라미부딘을 투여하고 YMDD 변이의 증거가 없는 환자와 비교하였을 때, HBeAg 혈청전환
또는 소실율이 낮았으며, HBV DNA의 재현 및 ALT의 상승이 더 빈번하였다. 임상시험에
서 YMDD 변이가 나타난 환자는 이전 치료 때보다 HBV DNA 및 ALT의 상승이 흔하였다.
간이식 환자나 다른 임상시험에서 YMDD 변이 HBV가 확인된 일부 환자들에게서 사망을
포함하여 B형 간염의 악화가 보고되었다. YMDD 변이 HBV에 대한 장기간 임상의 유의성
은 알려지지 않았다. 임상 및 실험실적 검사 모니터링 확대 실시는 바이러스 변종의 출현
이 의심되는 경우의 치료 결정에 도움이 될수 있다.
3) 대상부전성 간질환 환자 또는 장기이식 환자, HCV, δ-간염 또는 HIV와 HBV에 동시에 감염
된 환자 등에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 임부를 대상으로 한 시험자
료 및 이 약이 모체-태아의 수직감염에 미치는 영향에 대한 자료는 없으므로, 신생아의
HBV 감염을 예방하기 위해 적절한 신생아 면역요법을 실시해야 한다.
4) 이 약의 치료기간 중에는 환자의 순응도를 모니터링해야 한다.
5) 면역반응 능력이 있는 환자에게 HBeAg 및/또는 HBsAg 혈청전환이 일어나는 경우 이 약
의 투여중단을 고려해야 한다. 간염 징후가 재현되는 등 이 약의 유효성 감소가 나타나는
경우 또한 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.
6) 암 화학요법제를 포함한 면역억제요법을 투여중인 환자에게 있어서 라미부딘의 사용경험
에 대한 자료는 제한적이다.
6. 상호작용
1) 이 약의 간대사(5-10%) 및 혈장 단백결합은 제한적이며 미변화체가 신장을 통해 거의 대부
분 배설되므로, 대사에 의한 상호작용의 가능성은 낮다.
2) 라미부딘은 활성 유기 양이온 분비에 의해 주로 배설된다. 동시에 투여되는 다른 약물, 특
히 주배설경로가 신장의 유기적 양이온 교환 시스템인 약물(예 ; 트리메토프림 등)과는 상
호작용의 가능성을 고려해야 한다. 라니티딘이나 시메티딘 같은 약물들은 부분적으로 이러
한 기전에 의해 배설되지만 라미부딘과의 상호작용은 나타나지 않았다. 활성 유기 음이온
경로 또는 사구체 여과를 통해 주로 배설되는 것으로 알려진 약물들은 라미부딘과 임상적
으로 유의한 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다.
3) 트리메토프림-설파메톡사졸을 160mg/800mg으로 투여시, 설파메톡사졸은 상호작용을 일
으키지 않지만 트리메토프림으로 인하여 라미부딘의 AUC∞가 약 40%까지 증가되었다. 그
러나 신장해가 없는 환자라면 라미부딘의 용량조절은 필요치 않다. 이들 약물을 병용투여
하는 경우 환자는 임상적으로 모니터링되어야 하며, Pneumocystis carinii 폐렴(PCP)과
톡소플라스마병의 치료를 위하여 이 약을 고용량의 트리메토프림-설파메톡사졸과 병용투
여하는 것은 피해야 한다. 라미부딘이 트리메토프림 또는 설파메톡사졸의 약물동력학에 영
향을 미치지는 않았다.
4) 라미부딘과 인터페론 알파를 병용투여했을 때 약물동력학적인 상호작용은 없다. 또, 사이
크로스포린 에이 등과 같이 통상적으로 사용되는 면역억제제와의 상호작용으로 인한 이상
반응은 나타나지 않았다. 그러나 공식적으로 약물상호작용 연구가 실시된 바는 없다.
5) 라미부딘과 지도부딘을 병용투여했을 때 총체적인 AUC∞에는 유의성 있는 변화가 없었으
나 지도부딘의 Cmax가 28% 증가하였다.
6) 라미부딘과 잘시타빈은 세포내 인산화를 서로 방해할 수 있으므로 이 약을 잘시타빈과 병
용투여하는 것은 권장되지 않는다.
7. 임부에 대한 투여
1) 임신 중에는 기대되는 치료효과가 위험성을 상회할 때만 이 약을 투여한다. 비록 동물의 생
식독성 시험결과로 인체에서의 반응을 항상 예측할 수 있는 것은 아니지만, 동물실험(토
끼) 결과 초기 태자 치사의 잠재적 위험성이 제시되었다. 따라서 임신 초기 3개월 동안의
투여는 권장되지 않는다.
2) 동물 생식독성시험 결과 최기형성의 증거나 암수의 생식능력에 미치는 영향은 없었다. 임
신한 토끼에게 인체에 투여하는 농도에 필적하는 농도로 이 약을 투여한 경우 임신 초기에
태자치사를 일으켰으나 랫드에게서는 인체에서의 농도보다 최대 60배가 되도록 노출시켜
도 태자독성의 증거가 나타나지 않았다. 임신한 랫드와 토끼에 대한 시험에서 이 약은 태반
을 통과하였다.
3) 임부에서의 라미부딘의 안전성을 평가할 만한 자료는 제한적이다. 사람을 대상으로 한 연
구에서 라미부딘이 태반을 통과하는 것이 확인되었다. 출생시 신생아의 혈청 라미부딘 농
도는 모체 및 분만시의 탯줄 혈청의 농도와 유사하였다.
4) 임상시험에서 HIV에 감염된 임부에게 임신 38주에 라미부딘 300mg 1일 2회까지 투여
했을 때 안전하였으며, 내약성이 우수한 것으로 증명되었다. 라미부딘은 태반으로 이행되
어 출산시에 혈청과 양수에서의 농도비가 1.0이었다.
5) 이 약의 투여 도중 임신한 환자에서 이 약의 치료 중단시 간염의 재발에 대한 가능성이 고
려되어야 한다.
8. 수유부에 대한 투여
수유 랫드에서의 시험결과 유즙에서의 라미부딘 농도는 혈청에서의 농도와 비슷하였다. 수
유부에게 경구 투여 후 라미부딘은 혈청에서의 농도(1-8micogram /mL범위)와 유사한 농도
로 모유로 분비되었다. 이 약이 수유아에게 이상반응을 일으킬 가능성이 있으므로 이 약을
투여받는 경우에는 수유하지 않는 것이 바람직하다.
9. 소아에 대한 투여
2세 미만의 소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
1) 급성 동물실험에서 라미부딘을 아주 고용량으로 투여하였을 때 어떠한 기관 독성도 나타나
지 않았다. 인체에서의 급성 과량투여시의 영향에 대한 자료는 제한적이나, 사망례는 없었
으며, 환자는 회복되었다. 이러한 과량투여후 특별한 증상이나 증후는 관찰되지 않았다.
2) 과량투여시에는 환자를 모니터링해야 하며, 표준 치료법을 실시한다. 라미부딘은 투석이
가능하므로, 이 방법이 연구되지는 않았지만 지속적인 혈액투석을 과량투여의 치료에 사용
할 수 있다.
11. 적용상의 주의
환자가 처방된 용량을 정확하게 복용할 수 있도록 하기 위해서 경구용 용량 측정용 주사기
가 동봉되어 있다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로
이를 주의할 것.
3) 일단 병을 개봉한 후 1달이 경과하면 내용물을 버릴 것
13. 기타
침팬지에 대한 전임상 시험결과 이 약의 작용기전(역전사효소 억제제)에 의하여 B형 간염바
이러스의 감염지표로 사용되는 혈중 파라미터 중 HBV-DNA치만을 억제시켰다.
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