 2006/1/22(일) |
 에이즈약 부작용] 칼레트라캡슐 Kaletra cap. 제조/수입 : Abbott 판매 : Abbott 보험코드 : E01860331 성상 : 오렌지색의 장방형 캡슐 생산 여부 : 생산 사용상 주의사항 1. 경고 1) 본제는 P450의 동종형(isoform)인 CYP3A의 억제제이다. 본제와 CYP3A에 의해 주로 대사되는 약물과의 병용 투여는 그 약물의 혈중 농도를 증가시켜 치료효과 나 이상반응을 증대 또는 지속시킬 수 있다. 2) 본제는 rifampin과 병용시 Iopinavir농도의 큰 감소로 치료효과가 유의하게 감소 될 수 있으므로 병용 투여하지 않는다. 3) 본제를 투여하는 환자에게 sildenafil을 처방시 특히 주의해야 한다. 본제와 sildenafil과 병용시 점진적으로 sildenafil 농도가 증가되어 저혈압, 혼 수, 시각변화, 발기지속 등 sildenafil과 관련되 이상반응이 증가 할 수 있다. (약물상호작용항 및 sildenafil 설명서 참조) 4) 본제와 lovastatin 또는 simvastatin과의 병용은 권장되지 않는다. 본제를 포함한 HIV 단백분해효소억제제와 CYP3A4 경로에 의해 대사되는 Hmg-CoA 환원제 (altrovastatin, cerivastatin)와의 병용 투여시에는 주의가 요구된다. (약물상호작용 항 참조) 5) 본제를 St. John's Wort(Hyericum perforatum)를 함유한 제품과 병용 투여하지 않는다. 병용시 ritonavir의 혈중농도 감소가 예측되며 이것은 결과적으로 치료 효과의 감소와 저항성을 증가를 유발할 수 있다(약물상호작용항 참조) 6) 당뇨병/과혈당증 단백분해효소억제제 투여를 받은 HIV 감염환자의 시판 후 조사에서 당뇨병 발병 기존의 당뇨병 악화, 과혈당증이 보고 되었다. 일부 환자에서는 이러한 질병의 치료를 위해 인슐린이나 경구용 혈당강하제의 사용 또는 용량 조절이 필요하였 다. 일부 예에서는 당뇨성 케톤산증이 발생하였다. 단백분해효소억제제 치료를 중단한 환자 중 일부에서는 과혈당증이 지속되었다. 이러한 예는 임상적 사용중 자발적으로 보고된 것이기 때문에 빈도수의 평가는 이루어질 수 없었고 단백분 해효소억제제 치료와 이러한 발생 예 간의 인과관계는 밝혀지지 않는다. 2. 금기 1) 본제에 과민증 환자 2) 본제는 CYP3A 클리어런스 의존성이 높은 다음 약물들의 혈중농도로 상승시켜 심각하거나 치명적인 이상반응이 나타날 수 있으므로 병용 투여하지 않는다. Midazolam, triazolam, ergotamine, dihydroergotamine, pimozide, cisapride astemizole, terfenadine 3. 이상반응 1) 본제는 1상/2상과 3상 임상시험에서 복합치료제로서 612명의 환자를 대상으로 연구되었다. 본제 투여와관련된 가장 일반적인 이상반응은 설사로, 일반적으로 경증 내지 중등도였다. 연구번호 863 시험에서 무작위로 투여시 이상반응으로 인 해 중단한 비율은 이 약물군에서 2.8%, nlefinavir군에서 3.1%였다. 2) 본제를 포함한 병용 치료에서 24주간(연구번호 M98-863)과 72주간(연구번호 M97-720 및 M97-765) 투여시 2% 이상의 환자에서 발현된 중등 내지 중증도의 약물과 관련된 임상적 이상반응을 표1에 수록하였다. +-------------------------------------------------------------------------+ 성인 환자 2%이상에서 중등 내지 중증도의 이상반응¹을 나타낸 환자의 비율 +---------------------------------------------------------+---------------+ 항페트로 바이러스제 미경험 환자 단백분해 효소 억제제 경험 +------------------------------+------------+ 환자 M98-863(24주) M97-720 M97-765 (72 주) (72 주) +------------------------------+-----------------------------+ 본제 Nelfinavir 본제 본제 (400/100mg) 750mgTID + 4dT BID² + d4T BID³ + nevirapine TID + d4T + +3TC(327명) + 3TC(100명) NRTIs 3TC (326명) +------------+-------------+----------------+-------------+---------------+ 전신 +------------+-------------+----------------+-------------+---------------+ 복통 3.1% 2.4% 8.0% 0.0% 무력증 3.4% 2.8% 7.0% 5.7% 두통 2.5% 1.8% 7.0% 1.4% 등통 0.3% 0.0% 2.0% 1.4% +-------------------------------------------------------------------------+ 소화기계 +------------+-------------+----------------+-------------+---------------+ 비정상적 배변 0.0% 0.3% 8.0% 4.3% 설사 13.8% 14.4% 22.0% 22.9% 소화불량 1.5% 0.3% 3.0% 0.0% 방귀 0.6% 0.9% 3.0% 0.0% 위장관계 0.9% 0.0% 0.0% 2.9% 이상 6.4% 4.0% 15.0% 4.3% 구역 2.1% 2.4% 5.0% 1.4% 구토 +-------------------------------------------------------------------------+ 대사/영양 이상 +------------+-------------+----------------+-------------+---------------+ 지방이영 0.3% 0.0% 1.0% 4.3% 양증 +-------------------------------------------------------------------------+ 근골격계 +------------+-------------+----------------+-------------+---------------+ 근육통 0.3% 0.6% 0.0% 2.9% +-------------------------------------------------------------------------+ 신경계 +------------+-------------+----------------+-------------+---------------+ 불면 1.5% 1.2% 2.0% 0.0% +-------------------------------------------------------------------------+ 피부 및 부속기 +------------+-------------+----------------+-------------+---------------+ 발진 0.6% 1.2% 3.0% 2.9% +-------------------------------------------------------------------------+ 1. 시험약물과의 관련성이 가능하거나 의심되는 또는 알려지지 않은 이상반응을 포함 +-------------------------------------------------------------------------+ 2. 용량균(200/100mg)과 400/100mg BID)과 용량군Ⅱ(400/100mg과 400/200mg) 에서 나타난 이상반응 포함한다. 용량군내에서 시험약물과 관련성이 의심되는/가능한 중증도 내지 중증도의 구역이 용량군 Ⅱ의 400/100mg용량에 비해 400/200mg 용량에서 더 높은 비율 로 발생하였다. +-------------------------------------------------------------------------+ 3. 400/100mg과 400/200mg BID 용량에서 발생한 이상반응을 포함한다. +-------------------------------------------------------------------------+ 3) 본제를 투여한 2상/3상 임상시험에서 발생한 이상반응 중 2% 미만으로서 최소한 약물과 관련 가능성이 있거나 관련성이 알려지지 않은 최소한 중등도의 이상반응 은 다음과 같다. (1) 전신 배부통, 흉통, 흉골하통, 오한, 낭종, 약물 상호작용, 약물농도 상승, 얼굴부종, 발열, 유행성 감기증상, 권태감, 바이러스 감염 (2) 심혈관계 심부 혈전성 정맥염, 고혈압, 심계항진, 혈전성 정맥염, 혈관염 (3) 소화기계 식욕부진, 담낭염, 변비, 구갈, 소화불량, 연하곤란, 소장결장염, 트림, 식도염, 배변실금, 위염, 위장염, 출혈성 결장염, 식욕증진, 췌장염, 타액선염, 구내염, 궤양성 구내염 (4) 내분비계 Cushing 증상, 갑상선 기능저하증 (5) 혈액 및 림프계 빈혈, 백혈구 감소증, 림프절 증 (6) 대사 및 영양계 비타민 결핍증, 탈수, 부종, 내당성 감소, 젖산증, 비만, 말초부종, 체중감소 (7) 근골격계 관절통, 관절증 (8) 신경계 비정상적 꿈, 동요, 건망증, 불안, 운동실조, 착란, 우울, 어지러움, 운동이상증 감정 불안정, 뇌장애, 긴장항진, 리비도 감소, 신경과민, 신경증, 감각이상, 말초 신경염, 불면, 비정상적 사고, 진전 (9) 호흡기계 기관지염, 호흡곤란, 폐부종, 부비동염 (10) 피부 및 부속기 여드름, 탈모, 피부건조, 박탈성 피부염, 절창증, 반구진성 발진, 손발톱 이상, 가려움증, 피부양성종양, 피부탈색, 발진 (11) 감각기 비정상적 시야, 눈이상, 중이염, 미각이상, 이명 (12) 비뇨기계 비정상적 사정, 여성화유방, 남성 성기능 저하, 신장결석, 뇨이상 4) 24주간의 본제의 병용치료를 받은 소아환자(연구번호 M98-940)에서 중등 내지 중증도로 2%이상 발현된 이상반응 중 발진(2%)만이 약물과 관련이 있는 이상반응이 었다. 이것은 최소한 연구약물과의 관련성이 가능하거나 의심되는 또는 알려지 지 않은 이상반응을 포함하는 것이다. 5) 임상검사치 이상 본제를 포함하여 병용 치료를 받고 3 ~4 등급의 임상 검사치 이상을 나타낸 성인 환자의 비율을 표2에 수록하였다. +-------------------------------------------------------------------------+ 성인 환자에서 2%이상 보고된 3 ~4 등급의 임상검사치 이상 +-------------------------------------------------------------------------+ 항목 한계 1 항레트로바이러스 항레트로바이 약물 미경험 환자 러스약물경험 환자+------------+-------------+----------------------------------+-----------+ M-98-963 M-97-720 M-97-765 (24주) (72주) (72주) +----------------------+-----------+-----------+ 본제 Nelfinavir 본제 BID² + 본제 BID³ + (400/100mg) 750mg d47 + 3TC nevirapine + BID + TID + NTRIs d47 + 3TC d47+ 3TC +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ 화학 최고 +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ 당 > 250mg/dl 1.6% 0.6% 3.0% 4.3% +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ 요산 >12mg/dl 1.3% 0.3% 3.0% 1.4% +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ SGOT/AST > 5*UNL 0.6% 2.2% 8.0% 8.7% +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ SGOT/ALT > 5*UNL 1.0% 2.5% 7.0% 14.5% +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ GGT > 5*UNL 3.0% 27.5% +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ 총콜레스테롤 > 300mg/dl 6.7% 2.8% 14.0% 27.5% +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ 트리글리세라 >750mg/dl 5.1% 0.9% 12.0% 24.6% 이드 +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ 아밀라제 >2*UNL 1.9% 1.9% 4.0% 4.3% +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ 무기인 < 1.5mg/dl 0.05% 0.0% 0.0% 2.9% +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ 혈액 최저 +------------+------------+-----------+----------+-----------+------------+ 호중구 0.75 x 109/l 0.6% 1.6% 3.0% 1.4% +-------------------------------------------------------------------------+ 1. UNL = 정상범위의 상한선 : N/A = 적용되지 않음 +-------------------------------------------------------------------------+ 2. 용량군Ⅰ(200/100mg과 400/100mg b.I.d)과 용량군 Ⅱ(400/100mg과 400/200mg b.i.d)의 임상검사수치 포함 +-------------------------------------------------------------------------+ 3. 400/100mg과 400/200mg b.i.d 용량군의 임상검사치 포함 +-------------------------------------------------------------------------+ 본제를 포함하여 병용 치료를 받고 3 ~ 4등급의 임상검사치 이상을 나타낸 소아 환자의 비율을 표 3에 수록하였다. +---------------------------------------------------------------------+ 소아 환자에서 2% 이상 보고된 3 ~ 4 등급의 임상검사치 이상 +---------------------------------------------------------------------+ 항목 한계¹ 본제 BID²+RTIs +------------------+------------------+-------------------------------+ 화학 최고 총 빌리루빈 > 2.9 x UNL 3.0% SGPT/ALT ≥ 10 x UNL 2.0% 총 콜레스테롤 300mg/dl 2.0% 아밀라제 > 2.5 x UNL 4.0% 화학 최저 나트륨 < 130mEq/l 3.0% 혈액 최저 혈소판 수 < 50 x 10^9/l 4.0% 호중구 < 0.40 x 10^9/l 5.0% +--------------------------------------------------------------------+ 1. UNL = 정상 범위의 상한선 +--------------------------------------------------------------------+ 2. 230/57.5mg/m²와 300/75mg/m² 용량군의 임상검사치 포함 +--------------------------------------------------------------------+ 4. 일반적 주의 1) 일반 본제는 주로 간에서 대사되므로 간기능 손상 환자에게 투여시 주의해야 한다. 2) 내성/교차내성 단백분해효소억제제간의 다양한 정도의 교차내성이 관찰되고 있다. 지속적으로 투여하고 있는 단백분해효소억제제의 효능에 대한 본제 치료시의 영향은 연구중 이다. 3) 혈우병 단백분해효소 억제제를 투여하고 있는 A 및 B 형태의 혈우병 환자에서 피부혈종 과 관절혈증을 포함해 출혈이 증대한다는 자발적인 보고가 있다. 일부 환자에게 는 부가적인 factor Ⅷ가 공급되었다. 보고된 예의 반 이상은 단백분해효소 억제 제의 치료를 계속하거나 재도입하였다. 단백분해효소 억제제 치료와 이러한 부 작용간의 인과관계나 반응기전은 밝혀지지 않았다. 4) 지방 재분포 중앙비만, 경추후부 지방비대(물소혹), 말초소모, 흉부비대 등 체지방의 재분포/ 축적 및 'Cushingnoid 현상"이 항레트로 바이러스 약물 치료를 받는 환자에서 관찰되었다. 이러한 현상의 기전과 장기간 투여시의 결과는 알려져 있지 않다. 인과관계도 밝혀지지 않았다. 5) 지질 상승 본제 투여시 총 콜레스테롤과 트리글리세라이드 농도가 증강하였다. 본제 투여 전과 투여중 주기적으로 트리글리세라이드와 콜레스테롤 검사를 시행해야 하나. 지질 이상은 임상적으로 적절히 관리되어야 한다. (본제와 Hmg Coa 환원제 억제와 상호작용에 대한 부가적인 정보플 위해 표5. 기타 주요한 약물 상호작용 참조) 6) 췌장염 본제와의 인과관계는 밝혀지지 않았으나 본제 투여 환자에서 췌장염의 예가 보 고되었다. 임상연구에서 본제 또는 nefinavir 치료를 받은 환자에서 무증후성 amylase 수치상승(정상 한계치의 2배 이상) 이 두 약물군에서 비슷한 숫자로 관 찰되었다. 7) 환자를 위한 정보 혈중 HIV RNA의 점진적인 감소는 AIDS의 사망으로 진행될 위험성이 감소와 관 련이 있음을 환자에게 알려주어야 한다. 환자는 본제 사용중 의사의 관리하에 있 어야 한다. 환자에게 처방받은 대로 본제 및 다른 병용 항레트로바이러스 약물을 매일 복용하도록 알려야 한다. 본제는 항상 다른 항레트로바이러스 약물과 함께 사용해야 한다. 환자는 담당의 사와 상담 없이 용량을 조정하거나 치료를 중단해서는 안된다. 만약 본제의 투약 을 잊어버렸다면 가능한한 빨리 그 용량을 복용하고 정상 투약일정으로 복귀한 다. 그러나 빼먹은 용량을 다음 투약시 2배로 복요해서는 안된다. 본제는 HIV 감염의 치료제가 아니며 기회 감염균의 감염이나 기타 HIV 질환과 관련된 합병증의 진행이 계속 될 수 있음을 환자에게 알려주어야 한다. 본제의 장기간 효과는 현재 알려지지 않았다. 본제 투여시 성접촉을 통해 타인에게 HIV 전염의 위험이 감소될 수 있다는 자료는 현재 없음을 환자에게 알려주어야 한다. 본제는 일부 약물과 상호작용할 수 있으므로 환자는 담당의사에게 처방약이나 비처방약, 생약, 특히 St. John's Wort등 모든 약물을 알리도록 해야 한다. Didanosine을 복용 하는 환자는 본제 투여 1시간 전 또는 본제 투여 2시간 후에 didanosine을 복용한다. Sildenafil을 투여하는 환자는 저혈압, 시각변화, 발기지속 등 sildenafil과 관련된 이상반응의 위험성이 증가될 수 있음을 알아야 하며, 어떠한 증상이라도 담당의사 에게 즉시 보고해야 한다. Estrogen을 기초로 한 호르몬 피임법제를 투여하는 환자에게 본제 투여 중 부가 적인 피임법이나 다른 피임법을 사용해야 한다는 것을 알려주어야 한다. 본제는 흡수를 증대시키기 위하여 음식물과 함께 복용한다. 단백분해효소억제제 를 포함한 항레트로바이러스제 투여를 받는 환자에서 체지방의 재분포 또는 축 적이 일어날 수 있으며 이러한 현상의 원인과 장기간 건강에 대한 영향은 현재 알려지지 않았다는 사실을 환자에게 알려야 한다. 5. 상호작용 1) 본제는 in vitro와 in vivo 모두에서 CYP3A(cytochrome P450 3A)의 억제제이다. 본제와 CYP3A로 주로 대사되는 약물(예 : dihydropyridine, 칼슘채널 차단제, Hmg-CoA 환원제 억제제, 면역억제제, sildenafil)과의 병용은 그 약물의 혈중농 도를 증가시켜 치료효과나 이상반응을 증가 또는 지속시킬 수 있다(표5 참조). CYP3A에 의해 광범위하게 대사되고 높은 초회통과 대사를 갖는 약물들은 이 약 물과 병용 투여시 AUC 의 증가(3배 이상)가 가장 민감하게 나타난다. 예측되는 상호작용의 중요도와 심각한 이상반응의 가능성으로 인해 특별히 금기해야 하는 약물은 표 4에 수록하였다. +----------------------------------------------------------------------+ 확인된 약물 상호작용 약물상호작용 연구를 근거로 한 권장용량의 변경 또는 권장용량 지침 +----------------------------------------------------------------------+ 약물명 농도에 대한 영향 임상적 참고사항 +---------------+----------------+--------------------------------------+ 이 약과 병용에서 주의 깊은 모니터링을 하면서 가능한 최소의 atrovastatin을 사 atrovastain ↑ atrorvastin 용하거나, pravastatin이나 flucastatin과 같은 Hmg-CoA환원제 억제제로의 변경 을 고려한다. +---------------+----------------+--------------------------------------+ 이 약 경구액은 알코올을 함유하여 disulfiram dislfiran이나 이런 작용을 하는 약물(예 /metronidazole : metronidazole)과 병용이 disulfiram 유사반응을 나타낼 수 있다. +---------------+----------------+--------------------------------------+ 다중 단백 분해 효소억제제의 경험이 있 efavirenz ↓ lopinavir 는 환자에서 efavirenz와 병용시 이 약 용량을 533/133mg(4캅셀) 1일 2회로 증 가시킬 것을 고려한다. +---------------+----------------+-------------------------------------+ HIV-단백분해 ↑ amprenavir 안정성과 유효성에 대한 병용 투여시의 ↑ indinavir 적절한 용량은 확립되지 않았다. ↑ nelfinavir ↑ sapuinavir +---------------+----------------+-------------------------------------+ ketoconazole ↑ ketoconazole Ketoconazole의 고용량(1일 200mg)은 권장되지 않았다. +---------------+----------------+-------------------------------------+ methadone ↓methadone Methadone의 용량은 본제와 병용시 증 가시킬 필요가 있다. +---------------+----------------+-------------------------------------+ 다중 단백분해효소억제제의 경험이 있는 nevvirapine ↓lopinavir 환자에서 efavirenz와 병용시 이 약 용량 을 533/133mg(4캅셀) 1일 2회로 증가시 킬 것을 고려한다. +--------------+-----------------+--------------------------------------+ 이 약과 에스트로겐을 기본으로 한 경구 경구피임제 ↓ethinylestradiol 용 피임제를 병용시에는 부가적인 피임 을 하거나 피임법을 변경해야 한다. +--------------+-----------------+--------------------------------------+ rifabutin ↑ rifabutin Rifabutin의 적절한 용량 감소를 결정 하기 위한 연구가 진행중이다. +--------------+-----------------+--------------------------------------+ Lopinavir농도의 큰 감소로 치료효과가 rifampin ↑ lopinavir 유의하게 감소하므로 rifampin은 이 약과 병용 투여해서는 안된다.(경고함 참조) +-----------------------------------------------------------------------+ 2) 본제는 CYP3A에 의해 대사된다. 본제와 CYP3A를 유도하는 약물과의 병용 투여 는 lopinavir의 혈중농도를 감소시켜 치료효과가 감소될 수 있다(표 5참조) ketoconazole 병용에 대해서는 언급되어 있지 않지만, CYP3A를 억제하는 약물 과 이 약물의 병용 투여는 본제의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 3) 항 HIV 약물 (1) 뉴클레오시드역전사효소억제제(NRTIs) ① stavudine과 lamivudine : 이 약물과 stavudine, lamivudine을 단독 또는 혼합하여 투여시 lopinavir 약물동력학의 변화는 관찰되지 않았다. ② didanosine : didanosine은 공복에 투여할 것이 권장된다. 그러므로 didanosine은 본제(음식물과 투여) 투여 1시간 전이나 2시간 이후에 투여 해야 한다. ③ zidovudine과 abacavir : 본제는 글루쿠론산 포합반응을 유도하므로 zidovudine과 abacavir의 혈중농도를 감소시킬 가능성을 갖고 있다. 이러한 상호작용 가능성에 대한 임상적 유의성은 알려지지 않았다. ④ 전부 : CPK 증가, 근육통, 근염 그리고 드물게 횡문근변성이 특히 NRTIs와 혼합 투여한 단백분해효소억제제에서 보고되었다. (2) 비뉴클레오시드역전사효소억제제(NNRTIs) ① nevirapine : nevirapine과 본제의 병용 투여 중 건강한 자원자에서 lopinavir 의 약물동력학의 변화는 없었다. HIV 양성 소아환자에서의 연구결과 nevirapine 병용 투여시 lopoinavir 농도 의 감소가 나타났다. HIV 양성 성인에서 nevirapine의 효과는 소아에서와 유 사할 것으로 예측되며 Lopinnavir 농도는 감소될 것이다. 약물동력학적 상호 작용의 임상적 유의성은 알려지지 않았다. Nevirapine과 병용 투여시에는 광범위한 단백분해효소억제제 사용 경험을 가 진 환자나 lopinavir에 대한 민감성이 유의하게 감소한 표현형 또는 유전자형 의 증거를 가진 환자는 533/133mg 1일 2회로 이 약의 용량증가를 고려해야 한다. ② efavirenz : 여러 단백분해효소억제제 사용 경험이 있는 환자에서 efavirenz 와 2가지 뉴클레오시드역전사효소억제제와 병용 투여시 400/100mg(3캅셀) 1일 2회에서 533/133mg(4캅셀) 1일 2회로 33.3% 용량 증가시 본제 400/100 mg 1일 2회의 자료와 비교했을 때 유사한 lopinavir 혈중 농도를 나타내었다. Efavirenz와 병용 투여시에는 광범위한 단백분해효소 억제제 사용 경험을 가 진 환자나 lopinavir에 대한 민감성이 유의하게 감소한 표현형 또는 유전자형 의 증거를 가진 환자는 533/133mg 1일 2회로 본제의 용량 증가를 고려해야 한다. ③ delavirdine : delavirdine은 lopinavir의 혈중농도를 증가시킬 가능성을 갖고 있다. (3) 단백분해효소억제제(Pis) ① amprenavir : 본제는 amprenavir의 CYP3A가 매개된 대사를 억제한다. 건강 한 자원자에서의 약물동력학 결과를 근거로 본제 400/100mg 1일 2회 투여와 함께 amprenavir 750mg 1일 2회 투여시 amprenavir 1200mg 1일 2회 투여한 자료와 비교할 때 유사한 AUC와 낮은 Cmax, 높은 Cmin을 나타낼 수 있다. ② indinavir : 본제는 indinavir의 CYP3A가 매개된 대사를 억제한다. 건강한 자 원자에서의 약물동력한 결과를 근거로 본제 400/100mg 1일 2회 투여와 함께 indinavir 600mg 1일 2회 투여시 indinavir 800mg 1일 3회 투여한 자료와 비 교할 때 유사한 AUC 와 낮은 Cmax, 높은 Cmin을 나타낼 수 있다. ③ nelfinavir : 본제는 nelfinavir의 CYP3A가 매개된 대사를 억제한다. 건강한 자 원자에서의 약물동력학 결과를 근거로 본제 400/100mg 1일 2회 투여와 함께 nelfinavir 750mg 1일 2회 투여시 nelfinavir 750mg 1일 3회 투여한 자료와 비 교할 때 유사하거나 높은 총 약물(nelfinavir와 활성대사체 M8)의 AUC, Cmax, Cmin을 나타낼 수 있다. ④ ritonavir : 항레트로바이러스제의 사용경험이 없는 HIV 양성 대상자에서 ritonavir 100mg을 1일 2회 추가 투여시 본제 400/100mg 1일 2회 투여시와 비 교할 때 lopinavir AUC는 33% 증가했고 평균 Cmin은 64%, Cmax는 20% 증 가했다. ⑤ saquinavir : 본제는 saquinavir의 CYP3A가 매개된 대사를 억제한다. 건강한 지원자에서의 약물동력학 결과를 근거로 본제 400/100mg 1일 2회 투여와 함 께 saquinavir 800mg 1일 2회 투여시 saquinavir 1200mg 1일 3회 투여한 자 료와 비교할 때 유사하거나 높은 AUC와 높은 Cmax, Cmin을 나타낼 수 있다 * efavirenz와 neveripine은 CYP3A의 활성을 유도하므로 본제와 병용 사용 시 다른 단백효소억제제의 혈중 농도를 감소시킬 가능성을 갖고 있다. 4) 기타 약물 약물 상호작용 연구에서 본제와 pravastatin간 임상적으로 유의한 상호작용은 나 타나지 않았다. 알려진 대사과정을 근거로 할 때 본제와 fluvastatin, dapsone, trimethoprim/sulfamthoxazole, clarithromycin, azithromycin, erythromycin, itraconazole(1일 200mg 이하 용량), fluconazole간 임상적으로 유의한 약물상 호작용은 예측되지 않는다. +--------------------------------------------------------------------+ 기타 주요한 약물 상호 작용 +--------------------------+-----------------------------------------+ 항부정맥약 : amodarone, 이약과 병용 투여시 농도가 증가될 수 있다. Bepridil, ldocaine(전신), 가능하면 주의해서 치료농도를 모니터링 할 및 quinidine 것이 권장된다. +--------------------------+-----------------------------------------+ 항응고제 : wafarin 이 약과 병용 투여시 농도가 영향을 받을 수 있다. INR(international normal) +--------------------------+-----------------------------------------+ 항경련제 : phenobarbital, CYP3A4를 유도하여 lopinavir농도를 감소 phenytoin, carbamazepine 시킬 수 있다. +--------------------------+-----------------------------------------+ dihydropyridine 칼슘 채널 이 약에 의해 농도가 증가될 수 있다. 차단제(예 : felopidine, nifedipine, nicardipine) +--------------------------+-----------------------------------------+ 콜레스테롤 저하제 : 이 약에 의해 농도가 증가될 수 있다. Cerivastin, lovastatin, simvastain +--------------------------+-----------------------------------------+ 코르티코스테로이드 : CYP3A4를 유도하여 lopinavir농도를 감소 dexamethasone 시킬 수 있다. +--------------------------+-----------------------------------------+ 발기부전 치료제 : sildenafil 이 약과 병용 투여시 점진적으로 농도가 증가될 것이 예측된다.(경고항 참조) +--------------------------+-----------------------------------------+ 생약제제 : St. John's Wort 점진적으로 lipinacir농도를 감소시킬 수 (hypericum perforatum) 있다.(경고항 참조) +--------------------------+-----------------------------------------+ 면역억제제 : cyclopome, 이 약과 병용 투여시 농도가 증가될 수 tacrolimus 있다. 치료농도의 모니터링이 권장된다. +--------------------------------------------------------------------+ 5. 임부에 대한 투여 1) lopinavir와 rionavir를 2:1의 비율로 복합하여 랫트에 투여시 치료권장 용량에서 나타나는 약물노출 정도와 비슷하거나 약간 적은 랫트에 대한 최고 투여 용량에 서 수태 능력에 대한 영향은 없었다. 2) lopinavir/ritonavir를 임신한 랫트 또는 토끼에 투여시 약물 투여와 관련한 기형 은 관찰되지 않았다. 치료권장용량에서 약물노출정도의 lopinavir는 약 56%, ritonavir는 약 185%와 동등한 랫트의 모체독성 용량에서 발생독성(초기흡수, 태자 생존율 감소, 태자체중 감소, 골격 변화 및 골화 지연의 발생율 증가)이 관 찰되었다. 3) 치료권장용량에서 약물노출정도의 lopinavir는 약 56%, ritonavir는 약 105%와 동 등한 토끼의 모체독성용량에서 발생 독성은 관찰되지 않았다. 4) 임산부에 대해 적절하게 대조연구된 시험은 없다. 동물의 생식 독성 시험에서 인 체의 반응을 항상 예측할 수는 없으므로 본제는 사용상의 유익성이 잠재된 위험 성을 명확히 상회한다고 판단될 때만 임신중에 사용해야 한다. 6. 수유부에 대한 투여 질병제어 및 예방센타에서는 출산후 HIV 전염 위험을 피하기 위해 HIV 감염 산모 가 유아에게 수유하지 않도록 권장하고 있다. 모유믈 먹는 유아에 대한 HIV 전염 가능성과 심각한 이상반응 가능성 때문에 본제 투여중 수유하지 말것을 산모에게 알려주어야 한다. 랫트에 대한 연구에서 lopinavir는 모유중으로 분비됨이 입증되 었다. Lopinavir가 인체에서 모유 중으로 분비되는 지는 알려지지 않았다. 7. 소아, 고령자에 대한 투여 1) 고령자에 대한 투여 본제는 65세 이상 고령자에 대한 임상연구는 젊은 연령 대상자의 반응과 차이를 판단 할 수 있을 만한 충분한 수가 포함되지 않았다. 기타 보고된 임상경험에서 고령자와 젊은 연령간 반응의 차이는 확인되지 않았다. 일반적으로 고령자에서 간기능, 신기능, 심기능 감소 및 합병증 또는 기타 약물 치료의 빈도수가 큰 것을 감안하여 본제 투여 및 모니터링시 적절한 주의가 필요하다. 2) 소아에 대한 투여 6개월 이하 소아에 대한 본제의 안전성 및 약물 동력학 자료는 확립되지 않았다. 6개월에서 12세의 HIV 감염 소아에서의 이상반응 양상은 성인 환자와 유사했다. 소아 환자에 대한 본제의 항 바이러스 활성에 대한 평가는 임상 시험이 진행중 이다. 8. 적용상의 주의 1) 원래의 용기에 담아 냉장(2 ~ 8℃)보관한다. 2) 복용시에는 냉장보관하지 않아도 된다. 단, 실온(25℃ 이하)보관할 경우에는 2개월 이내에 복용을 완료한다. 9. 과량 투여시의 처치 본제의 인체에 대한 급성 과량 투여시의 경험은 제한적이다. 과량 투여시의 처치 는 환자의 생명징후(vital sign) 모니터링 및 임상상태를 관찰하여 일반적인 처치 방법으로 시행되어야 한다. 본제 과량 투여시 특정한 해독제는 없다. 필요하다면 구토나 위세척으로 흡수되지 않은 약물을 제거해야 한다. 본제는 높은 단백결합으 로 인해 약물의 제거를 위해 투석하는 것은 유익한 방법이 아니다. 10. 기타 발암성 및 변이원성 : 본제의 동물에 대한 장기간의 발암성 연구는 시행되지 않았 다. 그러나 lopinavir는 S. typhimurium과 E.coli를 사용한 Ames 세균 돌연변이 분석, 마우스 림프종 분석, 마우스 미소핵 시험과 인체 림프구에서 염색체 응집분 석을 포함한 in vivo와 in vitro분석에서 변이원성 또는 염색체 이상성은 확인되지 않았다. |
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