 2006/1/22(일) |
 에이즈약 부작용] 제리트캡슐15mg Zerit for Capsules 15mg 제조/수입 : 한국비엠에스제약 판매 : 한국비엠에스제약 보험코드 : E03700081 성상 : 상의 진황색, 하의 담황색인 불투명한 경질캡슐 성분명 : 스타부딘 사용상 주의사항 1. 경고 1) 유산증/지방증을 동반한 중증 간종대/간부전 스타부딘을 포함한 항레트로바이러스 뉴클레오사이드 제제의 단일 또는 병용요법에서 치명 적인 상황을 포함한 유산증과 지방증을 동반한 중증 간종대가 보고되었으며 대부분 여성에 게서 일어났다. 비만과 뉴클레오사이드 장기복용이 위험요소일 가능성이 있다. Didanosine과 다른 항레트로바이러스제를 병용한 임부에게서 치명적인 유산증이 보고되었 다. 임신기간동안 didanosine과 이 약을 병용해서 사용하는 경우 주의해야 하며 유익성이 위험성보다 클 경우에만 사용해야 한다. 그리고 이 약과 didanosine, hydroxyurea를 병용 한 환자에서 간독성으로 인한 사망이 발생하였다. 간질환에 대한 위험요소를 가지고 있는 환자에게 이 약을 투여하는 경우 각별히 주의해야 한다. 그러나 어떠한 알려진 위험요소도 없는 환자에게서도 간질환 사례가 보고된 적이 있다. 전반적인 피로, 소화기계 증상 (오 심, 구토, 복통, 갑작스런 체중 감소), 호흡기계증상 (호흡빈삭, 호흡곤란), 신경계 증상 (운 동기능약화)이 유산증 발생의 지표가 될 수 있다. 이 약을 투여한 환자에서 유산증이나 명 백한 간독성 (트랜스아미나아제가 현저하게 상승하지 않은 간종대와 지방간도 포함한다) 의 임상적 또는 실험실적 증후가 나타나는 경우에는 투여를 중단하여야 한다. 이 약을 단독 으로 사용하는 경우보다 didanosine과 hydroxyurea와 병용하는 경우에 치명적일 수 있는 간독성의 위험성은 증가한다. 이러한 병용요법을 사용하는 환자의 경우 간독성의 징후를 잘 관찰하여야 한다. 2) 신경계 증상 가. 운동기능 약화: 이 약을 포함하여 항레트로바이러스 요법을 받은 환자에서 운동기능약 화가 드물게 보고되었다. 이러한 사례는 유산증이 발현된 상태에서 발생하였다. 운동기능 약화의 진행은 Guillain-Barre증후군 (호흡부전 포함)의 임상증상과 유사할 수 있다. 증상 은 치료를 중단하면 계속되거나 악화될 수 있다. 나. 말초신경질환: 이 약을 복용하는 환자에게서 수족의 무감각, 자통감, 또는 동통으로 대 표되는 말초 신경질환이 보고되었다. 말초 신경질환은 진전된 HIV 환자, 신경 병력이 있는 환자, didanosine을 포함한 신경독성 약물을 병용하는 환자에게서 더욱 빈번히 발생하였 다. 3) 췌장염 면역억제의 정도와 무관하게, 치료 경험이 있는 환자와 치료 경험이 없는 환자에서, hydroxyurea와 함께 또는 없이, didanosine을 포함한 병용요법의 일부로 이 약을 투여한 경우, 치명적/치명적이지 않은 췌장염이 발생하였다. 췌장염이 의심되는 환자에게는 이 약 과 didanosine 병용요법(hydroxyurea 병용 또는 없이)이나 췌장에 독성이 있는 다른 약물 의 병용은 중단하여야 한다. 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 이 약 또는 이 약에 함유된 다른 성분에 과민증이 있는 환자 3. 이상반응 (1) 성인 이 약을 다른 항레트로바이러스제와 병용하여 치료하는 환자에서 치명적인 유산증이 발생 하였다. 유산증이 의심되는 환자는 이 약의 투여를 즉시 중단하여야 한다. 유산증이 확인 된 환자는 이 약을 영구적으로 중단하는 것도 고려해야 한다. 이 약의 투여는 운동기능의 약화와 드물게 관련이 있으며, 유산증이 있는 상태에서 우세하 게 발생한다. 운동기능의 약화가 발생하면, 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이 약의 치료는 말초 감각신경질환과 관련이 있어왔으며 didanosine을 포함하여 신경독성 이 있는 약물요법을 받은 환자 또는 신경병의 기왕력이 있는 환자에게 중증이 될 수 있고, 용량 상관적이다. 수족의 무감각, 자통, 또는 동통으로 대표되는 신경병증의 발생에 대해 잘 관찰하여야 한다. 이 약과 관련된 말초신경질환은 치료를 중단하면 즉시 소실될 수 있 다. 어떤 경우에는, 치료를 중단한 후 일시적으로 증상이 악화될 수 있다. 증상이 완전히 사라지면, 절반의 용량으로 치료를 재개할 수 있다. 치료를 재개한 후 신경질환이 다시 발 생하면, 이 약을 영구적으로 중단하는 것을 고려해야 한다. 이 약을 유사한 독성을 가진 다른 제제와 병용하여 사용할 때, 이상반응의 발현율은 이 약 을 단독으로 사용했을 때보다 더 높을 수 있다. 이 약과 didanosine을 hydroxyurea와 함 께 또는 없이 병용한 환자에서 췌장염, 말초신경질환 및 간기능이상이 훨씬 빈번하게 발생 한다. 이 약을 didanosine과 hydroxyurea와 병용한 환자에서 치명적인 췌장염과 간독성 이 훨씬 빈번하게 발생할 수 있다. 단독요법 연구 (Study AI455-019)에서 이 약을 투여받은 성인환자에서 발생한 임상적 이상 반응을 아래에 발췌하였다. ------------------------------------------------------------------------------------ Percent(%) 이 상 반 응 ------------------------------------------------------- 제리트(40mg 1일 2회) 지도부딘(200mg 1일 3회) (n=412) (n=402) ------------------------------------------------------------------------------------ 두 통 54 49 ------------------------------------------------------------------------------------ 오한/설사 50 51 ------------------------------------------------------------------------------------ 설 사 50 44 ------------------------------------------------------------------------------------ 말초신경질환/병증 52 39 ------------------------------------------------------------------------------------ 복 통 34 27 ------------------------------------------------------------------------------------ 근 육 통 32 35 ------------------------------------------------------------------------------------ 불 면 증 29 31 ------------------------------------------------------------------------------------ 식욕부진 19 22 ------------------------------------------------------------------------------------ 알레르기 반응 9 8 ------------------------------------------------------------------------------------ 발 진 40 35 ------------------------------------------------------------------------------------ 오심 및 구토 39 44 ------------------------------------------------------------------------------------ 이 약의 치료 기간의 중앙값=79주; zidovudine 치료기간의 중앙값은 53주 ------------------------------------------------------------------------------------ 단독요법 연구에서 이 약을 투여받은 412명의 성인환자 중 3명에서 췌장염이 발생하였다. 두 개의 병용요법 연구에서 항레트로바이러스 치료경험이 없는 성인 환자에게 이 약을 투여 한 후 발행한 이상반응을 다음에 발췌하였다. ------------------------------------------------------------------------------------ Percent(%) ------------------------------------------------------------------------ start1 start2 ------------------------------------------------------------------------ 이상반응 ZERIT + Zidovudine + ZERIT + Zidovudine + lamivudine + lamivudine + didanosine + laminudine + indinavir indinavir indinavir indinavir (n=100)b (n=102) (n=102) (n=103) ==================================================================================== 오 심 43 63 53 67 ------------------------------------------------------------------------------------ 설 사 34 16 45 39 ------------------------------------------------------------------------------------ 두 통 25 26 46 37 ------------------------------------------------------------------------------------ 발 진 18 13 30 18 ------------------------------------------------------------------------------------ 구토 18 33 30 35 ------------------------------------------------------------------------------------ 말초신경병증/질환 8 7 21 10 ------------------------------------------------------------------------------------ START2에서는 205명의 치료경험이 없는 환자에서 두 가지의 3중병용요법을 비교하였다. 환자는 ZERIT(40mg 1일 2회)+didanosine + indivudine + lamivudine + indinavir를 투여받 았다. 이 약 치료기간의 중앙값 =48주 ------------------------------------------------------------------------------------ 임상연구 및 시판후 조사에서, hydroxyurea와 또는 없이 이 약 + didanosine으로 치료받 은 환자에서 사망에 이르게 된 췌장염이 관찰되었다. 단독요법 연구 (Study AI455-019)에서 보고된 이화학적 이상은 다음과 같았다. ------------------------------------------------------------------------------------ Percent(%) ----------------------------------------------------- 변 수 제리트(40mg1일 2회) 지도부딘(200mg 1일 3회) (n=412) (n=402) ==================================================================================== AST(SGOT)(>5.0 * ULN) 11 10 ------------------------------------------------------------------------------------ ALT(SGPT)(>5.0 * ULN) 13 11 ------------------------------------------------------------------------------------ Amylase(≥ 1.4 * ULN) 14 13 ------------------------------------------------------------------------------------ - 이화학적 평가에 포함되 환자의 자료 - 이 약으로의 치료기간의 중앙값 = 79주; zidovudine 으로의 치료기간의 중앙값= 53주 ULN = Upper limit of Normal ==================================================================================== 두 가지의 병용요법에 관한 연구에서 보고된 이화학적 이상을 다음 표에 나타냈다. ------------------------------------------------------------------------------------ Precent(%) -------------------------------------------------------------- ZERIT + Zidovudine + ZERIT + Zidovudine + lamivudine + lamivudine + lamivudine + lamivudine + 변 수 indinavir indinavir indianvir indinavir (n=100) (n=102) (n=102) (n=103) ==================================================================================== 빌리루빈(>2/6 x ULN) 7 6 16 8 ------------------------------------------------------------------------------------ SGOT(AST)(>5 x ULN) 5 2 7 7 ------------------------------------------------------------------------------------ SGPT(ALT)(>6 x ULN) 6 2 8 5 ------------------------------------------------------------------------------------ GGT(> x ULN) 2 2 5 2 ------------------------------------------------------------------------------------ Lipase(>2 x ULN) 6 3 5 5 ------------------------------------------------------------------------------------ Amylase(>2 x ULN) 4 <1 8 2 ------------------------------------------------------------------------------------ ULN = Upper limit of Normal ------------------------------------------------------------------------------------ ------------------------------------------------------------------------------------ Percent(%) ---------------------------------------------------------------- ZERIT + Zidovudine + ZERIT + Zidovudine + lamivudine + lamivudine + lamivudine + lamivudine + 변 수 indinavir indinavir indinavir indinavir (n=100)b (n=102) (n=102)b (n=103) ==================================================================================== 빌리루빈 65 60 68 55 ------------------------------------------------------------------------------------ SGOT(AST) 42 20 53 20 ------------------------------------------------------------------------------------ SGPT(ALT) 40 20 50 18 ------------------------------------------------------------------------------------ GGT 15 8 28 12 ------------------------------------------------------------------------------------ Lipase 27 12 26 19 ------------------------------------------------------------------------------------ Amylase 21 19 31 17 ------------------------------------------------------------------------------------ (2) 소아 출생에서 청소년기까지 소아환자에 있어서 이상반응과 심각한 이화학적 이상은 성인 환자 에서 나타났던 것과 형태 및 빈도에 있어서 유사하였다. 4. 상호작용 Zidovudien이 이 약의 세포내 인산화를 경쟁적으로 저해할 수 있다. 그러므로, zidovudien 과 이 약의 병용요법은 권장되지 않는다. 5. 임부, 수유부, 소아, 고령자에 대한 투여 1) 임부 (Category C): 생식독성 시험을 랫트 및 토끼에서 실시하였다. 임상용량 1mg/kg/day(최고혈중농도기준)의 각각 399, 183배에 달하는 용량으로 실시한 결과 어떠 한 기형발생도 나타나지 않았다. 사람 용량의 216배에서 어떠한 영향도 없었던 반면에 노 출량의 399배를 투여한 랫트에서 태아의 일반적인 골 변형, 영아 흉골분절의 미골화 및 불 완전한 골화의 발생 빈도가 증가되었다. 착상 후 사망은 사람 용량의 약 135배에서는 어떠 한 영향도 보고되지 않았는데 216배에서 나타났다. 신생아 랫트(생후 4일 까지)의 사망률 은 사람용량의 399배에서 증가된 반면, 사람용량의 약 135배에서는 생존율에 영향을 미치 지 않았다. 랫트에서의 연구 결과, 이 약은 태반을 통해 태아에게로 이행한다고 관찰되었 다. 태아 조직중 이 약의 농도는 모체 혈장 중 농도의 1/2이다. 동물에서의 생식력에 관한 연구로 사람에 대한 영향을 예상할 수는 없다. 임신기간동안은 유익성이 위험성보다 큰 경 우에만 didanosine을 사용하여야 한다. Didanosine과 다른 항레트로바이러스제를 병용 한 임신 여성에게서 치명적인 유산증이 보고되었다. 임신하지 않은 환자가 뉴클레오사이 드 유사체를 복용하여 나타난 유산증과 지방간의 위험성이 임신으로 인하여 증가하는지 여 부는 확실하지 않다. 임신기간동안 didanosine과 이 약을 병용하는 경우 주의를 기울여야 하며 유익성이 위험성보다 큰 경우에만 사용하여야 한다. HIV에 감염된 임신한 여성이 didanosine을 복용하는 경우에는 유산증과 지방간을 조기에 진단하여야 한다. 2) 수유부 : 미국의 질병관리/ 예방센터에서는 유아에게 HIV의 전염을 피하기 위하여 HIV에 감염된 모체는 수유하지 않을 것을 권장하고 있다. 수유하는 랫트에 대한 연구에서 이 약 은 유즙으로 분비되었다. 이 약이 수유부의 유즙으로 분비되는지 여부는 규명되지 않았지 만, 수유받은 유아에게서 이 약의 이상반응이 나타날 가능성이 있다. 수유받는 유아에게 HIV 전염 가능성과 심각한 이상반응 발생 가능성이 있으므로, 이 약을 복용하는 산모는 수 유를 금해야 한다. 3) 소아 : 소아환자에 있어서 추가 약동학 및 안전성 데이터와 성인에서의 이 약에 대한 임상 연구들은 출생 후에서 청소년기까지의 소아 환자에서 이 약의 사용이 뒷받침하고 있다. 임상연구에서 소아환자에게 발생한 것으로 보고된 이상반응 및 이화학적 이상은 성인에 있 어서 이 약의 안전성과 전반적으로 일치하였다. 이들 연구에는 3개월에서 6세까지의 소아환 자 105명에 중앙값 6.4개월 동안 이 약 2mg/kg/day를 투여한 ACTG240, 생후에서 6주까 지 단독 또는 didanosine과 병용하여 이 약 2mg/kg/day를 185명의 신생아에게 투여한 비 교임상연구, 8명의 신생아에게 생후에서 4주까지 didanosine과 nelfinavir와 병용하여 이 약 2mg/kg/day를 투여한 임상연구가 있었다. 이 약의 약동학에 대해서는 5주에서 15세까지의 연령과 2kg에서 43kg까지의 체중에 이르 는 HIV감염 소아환자 25명에 대해 단회투여 및 1일 2회 요법의 정맥 또는 경구투여 후 및 생 후에서 4주까지 HIV에 노출 또는 감염된 30명의 신생아에 대해 1일 2회 요법을 경구투여하 여 평가하였다. 4) 고령환자: 이 약에 대한 임상연구에서는 젊은 환자와 다르게 반응하는지 평가하기에는 65 세 이상 환자의 수가 충분치 않았다. 이 약의 효과에 대한 몇몇 환자의 감수성이 큰 것은 배 제할 수 없었다. 행성 HIV감염 환자에 대한 단독요법에서, 말초신경질환이나 말초신경병증; 40mg을 1일 2 회 투여 받은 노인환자 40명 중 15명 (38%) 과 20mg을 1일2회 투여 받은 노인환자 51명 중 8명(16%)에서 관찰되었다. 연구에 참여한 약 12,000명의 환자 중, 말초신경질환이나 말초신 경병증이 40mg을 1일2회 투여 받은 환자의 30%와 20mg을 1일2회 투여 받은 환자의 25%에 서 발생하였다. 노인환자는 말초신경질환의 징후 및 증상을 면밀하게 관찰하여야 한다. 이 약은 신장으로 다량 배설되는 것으로 알려져 있으며, 이 약물에 대한 독성반응의 위험성 은 신부전 환자에서 보다 더 클 수 있다. 노인환자에서 신기능은 훨씬 감소하기 때문에 신기 능을 관찰하는 것이 유용할 수 있다. 신부전 환자에 대해서는 용량조정이 권장된다. 6. 과량투여시의 처치 권장량의 12-24배를 투여한 성인환자에서 어떠한 급성 독성도 보이지 않았다. 장기간 과 량 투여시 말초신경질환과 간독성의 합병증이 나타나는 것으로 보고되어 있다. 이 약은 혈 액투석으로 제거될 수 있으며, 혈액투석청소율(평균±표준편차)은 120±18 mL/min이다. 복막투석에 의해 제거되는지는 아직 밝혀지지 않았다. 7. 기타 1) 발암성 및 변이원성 권장된 임상용량의 각 39배, 168배의 용량으로 마우스와 랫트에 대해 실시한 2년간의 발암 성 시험에서 이 약은 발암성이 없는 것으로 나타났다. 그러나 권장된 임상용량의 250배(마 스), 732배(랫트)로 투여한 경우에는 마우스와 랫트 모두 양성 및 악성 간암이 발생하였고, 수컷 랫트에서는 악성 방광염이 발생하였다. 이 약은 대사활성과 상관없이, E.Coli 가역변 이에 대한 Ames 또는 CHO/HGPRT 포유동물 세포 촉진 유전자변이 분석에서 변이원성이 없었다. 이 약은 in vitro 사람 임파구 clastogenesis와 마우스 섬유아세포 시험, in vivo 마 우스 소핵 시험에서 양성반응을 보였다. In vitro 시험에서 사람 임파구 (25-2500㎍/㎖, 대 사활성 없음)의 염색체이상 빈도를, 마우스 섬유아세포 (25-2500㎍/㎖, 대사활성 무관) 시 험에서는 변형된 병소의 빈도를 증가시켰다. In vivo 마우스 소핵시험에서 이 약을 3일간 600-2,000 mg/kg/일 용량으로 경구 투여했을 때 골수세포의 염색체 이상 유발성을 보였다. 2) 환자를 위한 정보 환자는 이 약의 주요 독성이 말초신경질환이라는 것을 알아야 한다. 말초신경병의 증상은 손발의 자통감, 작열감, 동통이다. 또한 이러한 독성은 진전된 HIV 환자나 말초신경 질환 의 병력자에게 훨씬 더 자주 발생된다고 조언해 주어야 한다. 이들 증상이 나타나면 의사에 게 보고하도록 하고 환자에게 용량조정 또는 이 약 중단이 필요하다는 것을 알려야 한다. 이 말초신경질환을 악화시킬 수 있는 다른 약물의 사용에도 주의해야 한다. 이 약을 투여 받는 어린이를 돌보는 사람은 말초신경질환의 감지와 보고에 대하여 교육을 받아야 한다. 이 약을 단독으로 사용하는 것보다, 비슷한 독성을 가진 다른 약물과 병용하여 사용하는 경 우 이상반응 발생 빈도가 더 높다. Hydroxyurea와 함께 또는 없이 이 약을 didanosine과 병용하는 환자의 경우 치명적일 수 있는 췌장염의 위험성이 증가한다. 이러한 병용요법으 로 치료받는 환자의 경우 췌장염 증상을 면밀하게 모니터하여야 한다. 이 약을 didanosin 과 hydroxyurea와 병용하는 환자의 경우 간독성 (치명적일 수 있다)의 위험성이 증가할 수 있다. 이러한 병용요법으로 치료받는 환자의 경우 간독성의 징후를 면밀하게 모니터하 여야 한다. 이 약은 HIV 감염자체를 치료하는 약이 아니며, 기회감염을 포함하여 HIV감염 관련질환을 계속 얻게 될 수 있다는 것을 알아야 한다. 그러므로 환자들은 의사의 관찰하에 이 약을 사 용하도록 해야 한다. 이 약의 투여로 성접촉이나 혈액오염을 통해 HIV 바이러스가 다른 사람에게 전염되는 위험 성을 감소시키는 것으로 보이지 않는다는 것을 환자들에게 인지시켜야 한다. 이 약을 장기간 투여했을 때의 영향은 지금까지 밝혀지지 않았다는 것을 환자들은 알아야 한다. 미국 질병관리 및 예방(CDC)센터가 HIV 감염 수유부는 출산 후 HIV 감염이 전염될 위험성 을 줄이기 위해 수유를 중단할 것을 권장하고 있음을 환자에게 인지시켜야 한다. 체지방의 재분포나 축적이 항레트로바이러스 요법을 받는 환자에서 발생할 수 있고, 장기 간 건강에 미치는 영향은 현재 알려져 있지 않다. 3) 지방의 재분포: 집중성 비만, 배경부 지방확장 (buffalo hump), 말초쇠약, 안면쇠약, 가슴 확장, 쿠싱성 외관을 비롯한 체지방의 재분포/축적이 항레트로바이러스 요법을 받는 환자 에서 관찰되었다. 이들 사례의 기전과 장기간에 걸친 결과는 현재 알려지지 않았으며, 인과 관계도 확립되지 않았다. |
     |