 2006/1/22(일) |
 에이즈약 부작용] 바이덱스정100mg Videx Tablets 100mg 제조/수입 : 한국비엠에스제약 판매 : 한국비엠에스제약 보험코드 : E03700041 성상 : 백색,유백색의 원형정제 성분명 : 디다노신 사용상 주의사항 1. 경고 1) 췌장염 몇몇 예에서 치명적인 것으로 나타난 췌장염이 이 약의 주요한 독성이다. 이 약 투여중인 환자가 복통, 구역, 구토를 나타내거나 혈청 아밀라제 또는 혈청 리파제가 상승되었을 때 는 일반적으로 췌장염으로 간주해야 한다. 이런 경우 췌장염의 증상이 없어질때까지 이 약의 투여를 중단해야 한다. 췌장 독성을 나타내는 것으로 알려진 약제 (예 : 정맥주사 용 펜타미딘)를 투여해야 할 경우에는 이 약을 중단해야 한다. 췌장염 병력자 또는 알코올 을 섭취하거나 트리글리세라이드가 상승된 환자와 같이 췌장염 유발위험성이 있는 환자 의 경우, 명확히 필요한 경우에만 투여하며, 투여시 면밀히 관찰하여야 한다. 진전된 HIV 감염환자의 경우, 췌장염의 발생위험성이 증가되어 있으므로, 면밀히 관찰해야 한다. 신 부전 환자에게 용량조정없이 이 약을 투여할 경우, 췌장염의 발생위험성이 더욱 증가할 수 있다. 췌장염의 발생율은 이 약의 용량 증가와 비례한다. 췌장염의 발생율과 이 약의 용량 및 지도부딘의 상관관계는 임상시험 ACTG 175, 116B/117, 116A에서 나타났으며, 그 결과는 다음과 같다. < 표 1. 췌장염 환자의 수(%) > ----------------------------------------------------------------------------------- 고용량 바이덱스 바이엑스 권장 투여량 지도부딘 ----------------------------------------------------------------------------------- 116A 116B/117 175 116A 116B/117 175 116A 116B/117 ----------------------------------------------------------------------------------- 환자의 207 311 620 196 298 619 208 304 췌장염 18(9%)* 31(10%)* 7(1%) 14(7%) 17(6%) 1(<1%) 7(3%) 6(2%) ----------------------------------------------------------------------------------- * 이 군에서 치명적인 증상 2례가 발생되었다. 제1상 임상시험에서, 췌장염의 발생빈도는 약용량과 연관되어 있음이 밝혀졌다. 즉, 1일 12.5mg/kg이하를 투여한 환자 91명 중 8명(9%)에서 췌장염이 발생되었으며, 12.5mg/kg이 상을 투여한 환자 79명 중 21명(27%)에서 췌장염이 발생하였다. 제3상 연구에서, 권장용량 이상의 고용량에서는 1~10%, 권장용량에서는 1~7%의 췌장염 발현율을 보였다. 소아 환자 에 대한 제1상임상에서, 300mg/m2/일 미만의 개시용량으로 치료한 경우는 3%의 환자 (2/60)에서, 300mg/m2/일 이상의 용량으로 치료한 경우는 13%의 환자(5/38)에서 췌장염 이 유발되었다. 위에 설명한 바와 유사한 증상을 나타내는 소아환자의 경우, 췌장염의 증 상이 없어질 때까지 이 약의 사용을 중단해야 한다. ACTG152연구 결과, 120mg/m2 의 디 다노신을 1일2회 투여받은 소아환자 281명 중에서는 췌장염이 발생하지 않았고, 지도부딘 과 병용하여 90mg/m2의 디다노신을 1일 2회 투여받은 274명의 소아환자 중 1% 미만에서 만 췌장염이 발생하였다. 2) 유산증/ 지방증을 동반한 중증 간종대 뉴클레오사이드 유사체 단독요법이나 이 약과 다른 항레트로바이러스제의 병용요법을 사 용한 경우에 치명적인 경우를 포함한 유산증과 지방증을 동반한 중증 간종대가 보고되었 으며, 대부분이 여성에게서 나타났다. 비만과 뉴클레오사이드 장기 복용이 위험요소일 가 능성이 있다. 이 약과 다른 항레트로바이러스제를 병용한 임부에게서 치명적인 유산증이 보고되었다. 임신기간동안 이 약과 스타부딘을 병용해서 사용하는 경우 주의해야 하며 유 익성이 위험성보다 클 경우에만 사용해야한다. 이 약을 간질환의 위험인자를 가진 환자에 게 투여할 때는 특별히 주의해야 하지만, 위험인자가 없는 환자에서도 보고된 사례가 있었 다. 증후성 과유산혈증, 유산증으로 보이는 임상적 또는 이화학적 소견이 있거나, 간독성 (뚜 렷한 트랜스아미나제의 상승이 없는 경우에도 간종대나 지방증을 포함할 수 있는)으로 판 단되는 환자에게는 이 약의 사용을 중단해야 한다. 3) 망막 변성 및 시신경염 권장량 이상을 투여한 여러명의 소아 환자에서 망막 변성 및 시신경염이 보고되었다. 여러 명의 성인 환자에서 망막 탈색이 보고되었다. 이 약을 투여하는 소아환자의 경우, 매 6 개 월마다 또는 시력변화가 나타날 경우, 망막 검사를 받아야 한다. 이 약을 투여하는 성인 환 자의 경우에도, 정기적으로 망막 검사를 하여야 한다. 4) 이 약에 함유되어 있는 인공 감미제 아스파탐은 체내에서 분해되어 페닐알라닌으로 대사 되므로, 페닐알라닌의 섭취를 규제할 필요가 있는 유전성 질환인 페닐케톤뇨증 환자에는 투여하지 말 것. * 참고 : 이 약에 함유된 페닐알라닌의 양은 다음과 같다. 페닐알라닌 / 바이덱스 2정 : 73 mg 페닐알라닌 / 바이덱스 1정 : 36.5 mg 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 이전에 이 약의 성분에 임상적으로 유의한 과민반응을 보인 적이 있는 환자 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 신부전환자 : 혈청크레아티닌 > 1.5mg/dl 또는 크레아티닌 청소율 < 60ml/min 인 신부전 환자인 경우 약물제거율이 감소되어 있으므로, 이 약의 독성이 더욱 증가될 수 있다. 심각 한 신부전 환자의 경우, 디다노신의 제거율이 감소되어 있다 (Clcr 10ml/min/1.73m2). 이러한 환자의 경우, 용량을 감소하여야 한다. 이 약 1정당 마그네슘의 함량은 8.6mEq 이 다. 이 약을 특히 신부전환자에게 장기투여한 후에는 마그네슘치가 매우 높아진다. 2) 간부전환자 : 간부전환자인 경우 대사에 변화가 발생하여, 이 약의 투여와 관련된 독성의 위험이 더욱 증가되므로 용량감소가 필요하다. 3) 과뇨산혈증환자 : 이 약은 무증후성 과뇨산혈증과 관련성이 있으므로 만일 뇨산농도가 감 소되지 않을 경우 이 약의 투여를 중단할 필요가 있다. 4. 이상반응 이 약의 심각한 독성은 췌장염이다(치명적일 수 있다). 다른 주요한 독성으로는 유산증과 중증의 지방간을 포함한 간종대, 망막 변성과 시신경염, 말초신경증이 있다. 특히 비만이거 나 다른 핵산제제와 병용하는 여성에게서 이상반응 발생 빈도가 높았다는 보고가 있다. 1) 성인 : 임상시험 (ACTG 116B/117 및 ACTG 116A) 실시결과, 성인 환자 5%이상에서 발 생한 이상반응을 표 2 에 나타내었다. 임상시험 ACTG 175에서, 이 약으로 치료한 환자에 서 나타난 이상반응은 일반적으로 다른 비교 임상시험에서 보고된 이상반응과 유사하며, 덜 진전된 환자들의 경우는 모든 이상반응의 발생율이 낮았다. 임상시험 ACTG 175에서 이 약과 지도부딘을 병용하여 치료한 환자군에서 발생한 이상반 응은 일반적으로 각각의 약물을 투여한 환자에서 발생된 이상반응과 유사하였다. < 표 2. 임상적 이상반응 : 단일요법연구결과> ----------------------------------------------------------------------------------- 환자의 비율(%) -------------------------------------------------------------------- 이상반응 ACTG116A ACTG116B/117 -------------------------------------------------------------------- 바이덱스 지도부딘 바이덱스 지도부딘 n=197 n=212 n=298 n=304 ----------------------------------------------------------------------------------- 설사 19 15 28 21 ----------------------------------------------------------------------------------- 말초신경증/신경병 17 14 20 12 ----------------------------------------------------------------------------------- 오한/발열 9 12 12 11 ----------------------------------------------------------------------------------- 발진/가려움 7 8 9 5 ----------------------------------------------------------------------------------- 복통 13 8 7 8 ----------------------------------------------------------------------------------- 무기력증 4 8 7 9 ----------------------------------------------------------------------------------- 두통 6 12 7 7 ----------------------------------------------------------------------------------- 동통 6 6 7 3 ----------------------------------------------------------------------------------- 구역 및 구토 7 14 7 6 ----------------------------------------------------------------------------------- 췌장염 7 3 6 2 ----------------------------------------------------------------------------------- AI454-148연구에서 이약 +stavudine +nelfinavir를 투여한 환자 중 1명과, START2연구에 서 이 약 +stavudine +indinavir를 투여한 환자 중 1명이 췌장염으로 사망하였다. 또한, ACTG임상에서 이약 +stavudine +indinavir +hydroxyurea를 투여한 환자 68명 중 2명이 췌 장염으로 사망하였다. <임상적 이상반응: 병용투여 연구결과> ----------------------------------------------------------------------------------- 환자의 비율(%) 이상반응 -------------------------------------------------------------------- AI454-148 START2 ----------------------------------------------------------------------------------- Videx + Zidovudine + Videx + Zidovudine + stavudine + lamivudine + stavudine + lamivudine + nelfanavir nelfinavir indinavir indinavir n=482 n=248 n=102 n=103 ----------------------------------------------------------------------------------- 설사 70 60 45 39 ----------------------------------------------------------------------------------- 오심 28 40 53 67 ----------------------------------------------------------------------------------- 두통 21 30 46 37 ----------------------------------------------------------------------------------- 말초신경증/신경병 26 6 21 10 ----------------------------------------------------------------------------------- 발진 13 16 30 18 ----------------------------------------------------------------------------------- 구토 12 14 30 35 ----------------------------------------------------------------------------------- 췌장염 1 - <1 - ----------------------------------------------------------------------------------- 임상 시험 ACTG 116B/117과 116A 실시결과 나타난 심각한 이화학적 이상의 누적 발생율 을 표 3에 나열하였다. ACTG 175에서 이 약 투여군에서 나타난 심각한 이화학적 이상은 일 반적으로 다른 비교 임상시험에서 보고된 것과 유사하였다. 이 약과 지도부딘 병용 요법으 로 치료한 환자군에서 보고된 심각한 이화학적 이상은 개개 약물로 치료한 환자군에서 보 고된 것들과 유사하였다. < 표 3. 이화학적 이상 : 단일요법> ----------------------------------------------------------------------------------- 환자의 비율(%) ---------------------------------------------------------- 항목 ACTG116A ACTG116B/117 ---------------------------------------------------------- 바이덱스 지도부딘 바이덱스 지도부딘 n=197 n=212 n=298 n=304 ----------------------------------------------------------------------------------- 헤모글로빈(<8.0g/dL) 6 8 3 5 ----------------------------------------------------------------------------------- 백혈구감소증(<2000/mL) 13 26 16 22 ----------------------------------------------------------------------------------- 과립구감소증(<750/mL) 6 19 8 15 ----------------------------------------------------------------------------------- 혈소판감소증(<50,000/mL) 2 4 2 3 ----------------------------------------------------------------------------------- SGOT(AST)(>5xULN) 9 4 7 6 ----------------------------------------------------------------------------------- SGPT(ALT)(>5xULN) 9 6 6 6 ----------------------------------------------------------------------------------- 알칼리성포스파타제(>5xULN) 4 1 1 1 ----------------------------------------------------------------------------------- 빌리루빈(>2.6xULN) 1 1 1 1 ----------------------------------------------------------------------------------- 아밀라제(≥1.4xULN) 17 12 15 5 ----------------------------------------------------------------------------------- 요산(>12mg/dL) 3 1 2 1 ----------------------------------------------------------------------------------- <이화학적 이상 : 병용요법(Grade 3-4)> ----------------------------------------------------------------------------------- 환자의 비율(%) ------------------------------------------------------ 항목 AI454-148 START2 ------------------------------------------------------ Videx + Zidovudine + Videx + Zidovudine + stavudine + lamivudine + stavudine + lamivudine + nelfanavir nelfinavir indinavir indinavir n=482 n=248 n=102 n=103 ----------------------------------------------------------------------------------- 빌리루빈(>2.6 x ULN) <1 <1 16 8 ----------------------------------------------------------------------------------- SGOT(AST)(>5 x ULN) 3 2 7 7 ----------------------------------------------------------------------------------- SGPT(ALT)(>5 x ULN) 3 3 8 5 ----------------------------------------------------------------------------------- GGT(>5 x ULN) 수집안됨 수집안됨 5 2 ----------------------------------------------------------------------------------- 리파아제(>2 x ULN) 7 2 5 5 ----------------------------------------------------------------------------------- 아밀라제(>2 x ULN) 수집안됨 수집안됨 8 2 ----------------------------------------------------------------------------------- <이화학적 이상 : 병용요법(모든 Grade)> ----------------------------------------------------------------------------------- 환자의 비율(%) ------------------------------------------------------ 항목 AI454-148 START2 ------------------------------------------------------ Videx + Zidovudine + Videx + Zidovudine + stavudine + lamivudine + stavudine + lamivudine + nelfanavir nelfanavir indinavir indinavir n=482 n=248 n=102 n=103 ----------------------------------------------------------------------------------- 빌리루빈 7 3 68 55 ----------------------------------------------------------------------------------- SGOT(AST) 42 23 53 20 ----------------------------------------------------------------------------------- SGPT(ALT) 37 24 50 18 ----------------------------------------------------------------------------------- GGT 수집안됨 수집안됨 28 12 ----------------------------------------------------------------------------------- 리파아제 17 11 26 19 ----------------------------------------------------------------------------------- 아밀라제 수집안됨 수집안됨 31 17 ----------------------------------------------------------------------------------- 이 약을 유사한 독성이 있는 다른 제제와 병용할 때, 독성의 발현정도는 단독으로 사용할 때 보다 높다. 따라서, 이 약을 stavudine과 병용하는 환자는 hydroxyurea와 함께 투여하거 나 또는 함께 투여하지 않을 경우 모두 치명적인 췌장염과 간독성의 위험성이 높다. 이 약으로 치료한 환자에서 말초 신경병이 발생하였으며, 그 빈도는 약용량과 연관성이 있 는 것으로 나타났다. 제 1 상 임상 시험에서, 1일 12.5mg/kg이하의 용량을 투여 받은 환자 91명 중 31명(34%)에서 신경병이 발생된 반면, 12.5mg/kg이상의 용량을 투여 받은 환자 79 명 중 40명(51%)에서 신경병이 발생되었다. 임상시험에서 나타난 발생률은 표 2 에 기재되 어 있다. 일반적으로 혼몽, 타진통 또는 수족동통으로 나타나는 신경병의 발생에 대해 환자를 관찰해 야 한다. 신경병은 신경병 기왕력 환자나 신경독성이 있는 약물로 치료를 받았던 환자에서 더 빈번하게 발생하며, 이러한 환자들은 이 약으로 치료 중 신경병이 발생할 가능성이 높 다. Stavudine을 병용투여하는 환자에서는 말초신경병의 위험이 증가한다. 비교 임상 시험에서 보고되었거나, 시판 후 이상반응 보고의 일환으로서 수집된 이상반응은 다 음과같다. 전신성 질환 - 아나필락시양 반응, 탈모증, 무력증, 오한/발열, 통증, 체지방의 재분포/축적 소화기계 질환 - 식욕결핍, 소화불량, 고창 외분비선 질환 - 췌장염(치명적인 경우 포함), 타액선염, 이하선 비대, 구갈, 안구 건조 조혈기계 질환 - 빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 간질환 - 증후성 과유산혈증/유산증, 지방간증; 간염, 간부전 대사성 질환 - 당뇨병, 저혈당증, 과혈당증 근골격계 질환 - 근육통, 횡문근분해, 관절통, 근병 안질환 - 망막탈색, 시신경염 이 약과 관련하여 횡문근분해가 보고되었다. 이러한 증례 중 소수는 혈액 투석을 요하는 급 성 신부전을 동반하였다. 망막 탈색과 시신경염은 수명의 성인 환자에서 나타났다. 시판 후 조사에서 간염, 당뇨병, 근육통(크레아틴 포스포키나제 증가를 동반 혹은 단독 발 생), 원형탈모증에 대한 보고가 있었다. 2) 소아 : 2주에서 18세의 소아환자 743명에 대한 임상연구 결과, 이상반응과 이화학적 이상이 성인에서의 안전성과 전반적으로 유사한 것으로 보고되었다. 소아에 대한 제 1 상 임상시 험 결과, 1일 300mg/m2이하의 용량으로 치료를 시작한 소아 환자 60명 중 2명(3%)에서 췌장염이 발생하였으며, 그 이상의 용량을 투여한 환자 38명 중 5명(13%)에서 췌장염이 발생하였다. ACTG152 연구 결과, 120mg/m2의 디다노신을 1일 2회 투여받은 소아환자 281명 중에서 는 췌장염이 발생하지 않았고, 지도부딘과 병용하여 90mg/m2의 디다노신을 1일 2회 투 여받은 274명의 소아환자 중 1% 미만에서만 췌장염이 발생하였다. 망막 변성과 시신경염은 이 약을 권장 용량 대로 혹은 그 이상 투여한 소아 환자 여러 명 에서 보고되었다. ACTG 152에서 나타난 심각한 이화학적 이상을 표 4에 나타냈다. <표 4 ; ACTG 152에서 나타난 소아 환자의 심각한 이화학적 이상(누적발생율)> ----------------------------------------------------------------------------------- 이화학적 검사항목 바이덱스 바이덱스와 지도부딘 (심각한 이상수치) n=281 지도부딘 병용 n=276 n=274 ----------------------------------------------------------------------------------- 헤모글로빈(<7.5g/dL) 5 7 10 ----------------------------------------------------------------------------------- 백혈구감소증(<2000/mL) <1 <1 1 ----------------------------------------------------------------------------------- 과립구감소증(<500/mL) 11 16 27 ----------------------------------------------------------------------------------- 혈소판감소증(<50,000/mL) 6 7 7 ----------------------------------------------------------------------------------- SGOT(AST)(≥5xULN) 14 10 16 ----------------------------------------------------------------------------------- SGPT(ALT)(≥10xULN) 5 2 7 ----------------------------------------------------------------------------------- 알칼리성포스파타제(≥2xULN) 7 9 10 ----------------------------------------------------------------------------------- 빌리루빈(>2.6xULN) 6 3 4 ----------------------------------------------------------------------------------- 아밀라제(≥3.1xULN) 5 6 7 ----------------------------------------------------------------------------------- 크레아틴키나제(≥5.1xULN) 6 8 8 ----------------------------------------------------------------------------------- 뇨산(≥3.5xULN) <1 <1 <1 ----------------------------------------------------------------------------------- 5. 일반적 주의 1) 투여회수: 1일 2회 투여가 유효성 측면에서 우세하므로, 1일 1회 투여는 치료상 필요한 성 인환자에 대해서만 고려해야 한다. 2) 이 약은 공복시, 최소 식사 30분 전 또는 식사 2시간 후에 복용해야 한다. 3) 말초신경병: 이 약을 투여받는 환자에서 수족의 무감각, 따끔거림, 통증을 호소하는 말초 신경염이 보고되었다. 이 증세는 진전된 HIV 환자, 신경병의 병력이 있는 환자 또는 스타 부딘을 비롯한 신경독성 약물요법으로 치료 중인 환자에서 더 자주 발생하였다. 4) 지방 재분포: 항레트로바이러스 치료를 받는 환자에서 중심성 비만, 배경부 지방확장 (buffalo hump), 말초쇠약, 안면쇠약, 흉부확장, 쿠싱성 외관을 비롯한 체지방의 재분포/ 축적이 관찰되었다. 이러한 사례의 기전과 장기적인 결과는 알려지지 않았으며, 인과관계 또한 확립되지 않았다. 6. 상호작용 1) 췌장염을 유발시킨다고 알려진 약물과 이 약을 병용 투여시 이 독성이 발생할 가능성이 증가될 수 있으므로, 이러한 환자들의 경우 면밀히 관찰하여야 하며, 명백히 필요한 경우 에만 투여한다. 신경병 기왕력이 있는 환자 혹은 신경 독성이 있는 약물로 치료를 받은 환 자에서 신경병이 더 빈번히 발생하므로, 이러한 환자들은 이 약 치료 중 신경병 발생가능 성이 증가할 수 있다. 2) 약물상호작용에 대한 연구 결과, 이 약과 임상적으로 유의한 상호작용을 나타내지 않는 약물은 다음과 같다. ; 케토코나졸, 라니티딘, 로페라미드, 메토클로프라미드, 리파부틴. 3) 위의 산도에 따라 흡수에 영향을 받는 약물들(예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 답손, 리토 나비르)은 이 약 투여 최소 2시간 전에 투여해야 한다. 델라비딘과 인디나비어는 이 약과 병용 투여시 혈중 농도가 감소할 수 있으므로, 이 약 투여 1시간 전에 투여한다. 넬피나비 어는 이 약 투여 1시간 후에 투여한다. 4) 이 약과 간시클로버를 병용 투여시, 이 약의 혈중농도를 증가시키는 것으로 보고되었으 나, 병용에 적합한 용량은 확립되지 않았다. 메타돈은 이 약과 병용 투여시 이 약의 혈중 농도를 감소시키는 것으로 보고되었으나, 병용에 적합한 용량은 확립되지 않았다. 5) 마그네슘 혹은 알루미늄 제산제를 함유하는 다른 약물들과 마찬가지로, 이 약은 테트라사 이클린을 함유한 항생제와 병용 투여하여서는 안된다. 마그네슘이나 알루미늄 제산제와 퀴놀론계 항생제를 병용 투여하였을 때, 이 항생제의 혈장 농도가 감소되었다. 따라서, 이 약 투여 2시간 이내에 퀴놀론계 항생제를 투여하여서는 안된다. 마그네슘이나 알루미 늄을 함유한 제산제와 이 약을 병용 투여 시 제산제 구성성분과 관련된 이상반응을 증강시 킬 수 있다. 6) 알로푸리놀과 이 약을 병용하면 이 약의 혈중농도를 증가시키므로, 병용하지 말아야 한 다. 7) 리바비린과 이 약을 병용하면 디다노신 활성대사체에 대한 노출이 증가한다. 이 약과 리 바비린을 병용하는 환자에게서 치명적인 간부전이나 말초신경병, 췌장염, 증상이 있는 과 유산혈증/유산증이 보고되었다. 이 약과 리바비린의 병용은 권장하지 않는다. 7. 임부 및 수유부에 대한 투여 1) 임신 (Category B) : 랫트와 토끼를 대상으로 한 생식 시험에서, 인체 투여 용량의 각각 12와 14.2배의 용량(혈장 농도를 기준으로 하였을 때)을 투여하였을 때, 이 약으로 인해 태아 독성이나 수태율이 손상된다는 증거는 없다. 인체 용량의 약 12배 농도에서, 수유기 중기와 말기에 이 약은 모체와 그 자손에 약간의 독성을 나타내었다. 이 랫트는 음식물 섭취와 체중 증가율이 감소하였으나, 그 자손의 육체적 기능의 발달은 손상되지 않았으 며, 그 자손에서는 어떤 주요한 독성도 나타내지 않았다. 랫트에 대한 연구에서, 이 약과 그 대사체는 태반을 통과하여 태아에 운반되었다. 임부를 대상으로 실시된 적합한 임상 시험은 없다. 동물 수태 시험이 항상 인체의 반응과 동일한 것은 아니므로, 임신 중에는 꼭 필요한 경우에만 이 약을 사용하여야 한다. 동물에서의 생식력에 관한 연구로 사람에 대한 영향을 예상할 수는 없다. 임신기간동안은 유익성이 위험성보다 큰 경우에만 이 약 을 사용하여야 한다. 이 약과 다른 항레트로바이러스제를 병용한 임신 여성에게서 치명적인 유산증이 보고되 었다. 임신하지 않은 환자가 뉴클레오사이드 유사체를 복용하여 나타난 유산증과 지방간 의 위험성이 임신으로 인하여 증가하는지 여부는 확실하지 않다. 임신기간동안 이 약과 스타부딘을 병용하는 경우 주의를 기울여야 하며 유익성이 위험성보다 큰 경우에만 사용 하여야 한다. HIV에 감염된 임신 여성이 이 약을 복용하는 경우에는 유산증과 지방간을 조기에 진단하여야 한다. 2) 수유부 : 랫트에 대한 연구에서, 경구 투여 후, 디다노신이나 그 대사체는 랫트의 유즙으 로 배설되었다. 이 약이 수유부의 유즙으로 분비되는지의 여부는 규명되지 않았다. HIV 전이 가능성과 유아에서 이 약으로 인한 이상반응이 발생될 가능성이 있으므로, 수유부 가 이 약을 투여 받고 있을 경우 수유를 중단하도록 하여야 한다. 이러한 지침은 분만 후 HIV 감염을 피하기 위해 HIV에 감염된 산모는 그 자손에게 수유하는 것을 금하는 미국의 질병 관리 지침과도 일치된다. 8. 소아에 대한 투여 : 비교 임상 시험 ACTG 152의 결과 ACTG 152 는 임의 추출식의 이중 맹검법으로 진행된 비교 임상 시험으로 ZDV 단독 투여 군(6시간 마다 180mg/m2투여), 이 약 단독 투여군 (12시간마다 120mg/m2 투여), ZDV(6 시간마다 120mg/m2 투여) 및 이 약 (12시간 마다 90mg/m2 투여) 병용 투여군을 비교하 였다. 총 831명의 HIV 감염 소아 환자가 등록하였으며, 이 중 남성(50%), 소수 인종 군 (86%), 평균 연령 3.8세(54%는 30개월 미만)이었다. 90%가 분만시 감염되었으며, 89%가 HIV 치료에 대해 초험자였다. 평균 시험 치료 기간은 20개월이었다. 임상적 악화 또는 사망 을 다음 표에 나타냈다. < 표 5. 각 군에서 나타난 단순 사망과 임상 악화 또는 사망 > ----------------------------------------------------------------------------------- 지도부딘 바이덱스 바이덱스와 지도부딘 병용 N = 276 N = 281 N = 274 ----------------------------------------------------------------------------------- 질병악화 또는 사망* 74(27%) 54(19%) 54(19%) ----------------------------------------------------------------------------------- 단순 사망 31(11%) 20(7%) 23(8%) ----------------------------------------------------------------------------------- * 질병악화라 함은 체중 증가 정지, 두뇌 성장 정지, 2회 이상의 기회 감염이나 악성종양이 나타난 경우 [소아 환자에서 약물 동력학] 이 약의 약물 동력학은 소아 환자를 대상으로 한 2개의 임상 시험에서 평가되었다. 제 1 시 험에서는, 20명의 환자에게 40 - 90mg/m2의 정주 용량을 1회 투여하고, 1일 2회 80 - 180mg/m2의 디다노신을 수회 경구 투여하였다. 제 2 시험에서는 47명의 환자가 1회 정맥 주사를 투여받은 후, 20 - 180mg/m2의 용량을 1일 3회 투여법으로 수회 투여받았다. 이 환 자들의 평균 연령은 7.5(±4.9)세 였으며, 0.7세 내지 18.9세였다. 이 두 시험에서, 이 약 건 조 시럽과 유사한 제제를 경구 투여하였다. 환자들간에 유의한 편차가 관찰되었으나, 정맥 주사 및 경구 투여 후, Cmax 와 AUC는 용량에 비례하여 증가하였다. 1회 투여후, 절대 생 체 이용율의 평균은 25%(±20)이었다. 정맥 투여 후, 분포 용적은 평균 28(±15)L/m2이었 다. 7명의 환자에서, 정맥 혹은 경구로 1회 투여후 1.5 내지 3.5시간에 걸쳐 채취한 뇌척수액 에서, 이 약의 농도는 0.04 - 0.12㎍/ml로, 이 때의 혈장 농도의 12 - 85%(평균 : 46%)에 해 당하였다. 정맥으로 1회 투여후 총 제거율은 516(±184)ml/min/m2이었다. 총 제거율은 연령에 무관하 였으며, 성인 남성 환자에서 얻어진 값(446±116ml/min/m2)과 유사하였다. 이 두 시험을 종합한 결과에서, 경구 투여 후 제거 반감기는 0.8(±0.3)시간이었다. 평균 26 일 동안 경구 투여후, 이 약이 축적된다는 증거는 없다. 9. 고령환자에 대한 투여 65세 이상의 환자에서 췌장염의 발생빈도(10%)는 젊은 환자(5%)에서 보다 높게 나타났 다. 디다노신의 임상연구결과는 고령환자가 젊은 환자와 반응성에 있어서 차이가 있음을 평가하기에는 65세 이상의 고령환자에 대한 자료가 충분치 않다. 이 약은 신장으로 배설되 는 양이 많아, 신부전 환자에 위험성이 높다. 고령환자는 신기능이 감소될 가능성이 높으므 로 선택에 신중을 기해야 하며, 신기능을 관찰하고 그에 따라 용량을 조절해야 한다. 10. 과량투여시의 처치 이 약 과량 투여시의 알려진 해독제는 없다. 제 1 상 임상시험에서 권장량의 10배 용량을 투 여한 결과 나타난 증상은 췌장염, 말초신경병, 설사, 과뇨산혈증 또는 간기능부전 등이었 다. 이 약은 혈액 투석으로 다소 투석이 되지만, 복막 투석으로는 제거되지 않는다. 11. 적용상의 주의 1) 이 약 또는 다른 항바이러스요법 중인 환자들은 기회감염 및 에이즈감염증의 또다른 합 병증을 계속 나타낼 수 있으므로 에이즈관련환자를 치료한 경험이 있는 의사가 면밀히 임상 관찰을 해야 한다. 2) 음식물은 이 약의 흡수를 약 50% 정도로 감소시키므로 이 약은 공복상태에서 투여하여 야 한다. 12. 기타 1) 발암성 및 최기형성 마우스와 랫트에 대해 각각 22개월 및 24개월 간의 일생에 걸친 발암성 시험을 실시하였 다. 마우스 연구에서, 각 성별로, 초기 용량으로 1일 120, 800, 1200mg/kg을 투여하였으 며, 8개월 후, 암컷의 경우는 1일 120, 210, 210mg/kg으로 감량하여 투여하였으며, 수컷 의 경우는 1일 120, 300, 600mg/kg으로 감량하여 투여하였다. 암컷에 투여한 두 고용량 과 수컷에 투여한 최고용량은 모두 최대 내량을 초과하였다. 암컷에 투여한 최저용량은 투여 최대 용량의 0.68배였으며, 수컷에 투여한 중간 용량은 1.7배였다. 랫트에 관한 연구 에서, 초기 용량은 1일 100, 250, 1000mg/kg으로 18개월 후, 최고용량을 500mg/kg으로 감량하였다. 수컷과 암컷의 고용량은 최대 인체 투여량의 3배에 달하였다. 이 약은 최고 내량에서 마우스나 랫트에 대해서 종양의 병변을 유의하게 증가시키지 않았 다. Ames Salmonella 균을 이용한 최기형성 시험이나 대장균 시험균주 WP2 uvrA를 이용한 최기형성 시험으로 최기형성을 관찰한 결과, 이 약으로 인해 대장균 시험균주에서 환원형 이 다소 증가하였으나, 최기형성을 나타낸다는 증거는 없었다. L5178Y/TK+/- mouse lymphoma cells에서 행해진 포유 세포의 유전자 변이 시험에서, 이 약 약 2000㎍/mL농도이상에서 다소 양성반응을 나타내었다. 인체의 말초 임파구세포배양 시험에서, 이 약을 고농도(≥500㎍/ml)로 투여하였을 때, 크 로모좀 탈락의 빈도가 증가되었다. Chinese hamster를 이용한 포유세포 내 크로모좀 탈락 시험에서, 이 약을 500㎍/ml 이 상의 농도로 투여한 지 48시간 후 크로모좀이 탈락되었다. 그러나, 250㎍/ml의 농도에서 는 크로모좀의 탈락 빈도를 증가시키지 않았다. BALB/c3T3을 이용한 형질변환 시험에서, 이 약은 3000㎍/ml 농도 이상에서만 양성 반응 을 나타내는 것으로 관찰되었다. 랫트와 마우스의 소핵시험에서는 유전독성에 대한 어떤 증거도 관찰되지 않았다. 유전독성 시험 결과, 이 약은 생물학적으로나 약리학적으로 적절한 용량에서는 최기형성 을 나타내지 않는다. 시험관 시험에서, 유의하게 과량을 투여하였을 때 이 약의 유전독성 은 자연 DNA염기에서 보여지는 바와 유사하였다. 2) 환자를 위한 정보 ① 이 약은 HIV 감염 자체를 치료하는 약은 아니므로 환자들은 기회감염을 포함한 에이즈 와 관련된 질환을 일으킬 수 있다. 그러므로 이 약을 투여하는 동안에도 환자는 의사의 관찰 하에 있어야 한다. 의사는 이 약으로 치료하여 성적 접촉이나 혈액 오염에 의한 HIV 전염 위험성을 감소시키지는 않는다는 것을 환자에게 인지시켜야 한다. ② 이 약의 주요독성이 췌장염이며, 이는 때때로 치명적이었다는 것을 환자에게 인지시켜 야 한다. 또한, 환자는 말초신경병이 발생할 수 있다는 것을 알고 있어야 한다. 이러한 증 상이 발생한 적이 있는 환자들의 경우, 더 빈번하게 발생하였으며, 만약 이러한 독성이 발생하였을 경우, 용량 조정이나 투여중지를 해야 할 수도 있다는 것을 알려야 한다. 환 자들은 알코올을 포함해서 이 약의 독성을 악화시킬 수 있는 다른 약물의 사용에 대하여 주의하여야 한다. |
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