2006/1/22(일)

에이즈약 부작용] 크릭시반캡슐333mg   Crixivan Capsuels 333mg 제조/수입 : 한국엠에스디 판매 : 한국엠에스디 보험코드 : E09060141 성상 : 'CRIXIVAN TM 333mg'이 쓰여진 백색의 경질캡슐 성분명 : 황산인디나비르 사용상 주의사항 1. 경고  1) 신결석 : 이 약의 투여로 신결석이 유발될 수 있으며 일부 환자는 신결석에 의한      급성 신부전증을 경험하였다.  혈뇨(현미경적 소견 포함)를 동반하거나 또는 동      반하지 않는 측복부 통증등 신결석의 증후나 증상이 발생하는 경우 급성 경과기      간에는 일시적으로(1-3일) 투여중지를 고려해야 한다.      이 약을 투여하는 모든 환자들은 적절한 수분공급을 요한다.(용법용량 신결석 환      자항 참조)  2) 용혈성 빈혈 : 일부 환자에서는 진행이 빠르고 심한 급성 용혈성 빈혈과 이로 인      한 사망이 보고된 바 있다.  용혈성 빈혈로 진단되면 이 약의 투여를 중단하고 적      절한 치료를 하여야 한다.  3) 간염 : 일부 환자에서는 간염과 이로 인한 간부전증, 사망이 보고되었으나 이 약      의 투여자는 여러 질병을 가지고 있거나 다른 약과 병용 투여되는 경우가 많으므      로 정확한 원인은 규명하기 어렵다.  4) 고혈당 : 단백분해효소 억제제를 투여받은 일부 HIV 감염환자에서 당뇨병 또는      고혈당이 발생하거나 기존 당뇨병이 악화됨이 보고되었으나 이중 많은 환자들이      당뇨병이나 고혈당을 유발할 수 있는 다른 약제와 병용하는 등 그 상태가 명확하      지 않았다.  일부 환자는 인슐린 또는 경구용 혈당강하제 등의 투여를 시작하거      나 용량조절이 요구되었고 일부 환자에서는 케톤산혈증이 보고되었다.      대부분의 환자가 단백분해효소 억제제를 계속 투여하였으나 일부 환자는 투여를      중단하였다.  기존 또는 새로 발병 여부와 상관없이 일부 환자의 경우 단백분해      효소 억제제의 투여를 중단한 후에도 고혈당이 지속되었다.  단백분해효소 억제      제와 이러한 현상과의 인과관계는 아직 확실하지 않았다. 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것  1) 이 약의 성분에 과민한 환자  2) 이 약과 테르페나딘, 아스테미졸, 시사프라이드, 아스테미졸, 트리아졸람, 미다      졸람, 에르고트 유도체와 병용투여하지 말 것.  CYP3A4에 인디나빌이 경쟁적으      로 작용하여 이들 약물의 혈중농도를 저하시킴으로서 심각한 이상반응을 일으킬      가능성이 있다. 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것  1) 간접 고빌리루빈혈증이 자주 발생하였으며, 가끔 혈청 트랜스아미나제치의 상승      을 동반하기도 하였다.(이상반응항 참조)  신생아에서 관찰되는 고빌리루빈혈증을      악화시키는지의 여부는 알려진 바 없다.(임신부에 대한 투여항 참조)  2) 다른 질병을 동반하는 경우 A형 또는 B형 혈우병환자에게 단백분해효소억제제      를 투여할 경우 출혈이 발생됨이 보고되었으며 일부 환자에서는 factor VIII의 추      가투여가 필요하였다.  대부분의 경우 단백분해효소 억제제를 투여를 지속하거      나 다시 시작하였다.      단백분해효소 억제제와 이러한 현상과의 인과관계는 아직 확실하지 않다.  3) 간경변으로 인한 경증 내지 중등도의 간기능 부전 환자는 이 약의 대사가 저하되      므로 감량투여한다.  4) 신기능부전환자에 대한 임상시험은 실시된 바 없다. 4. 이상반응    임상 시험에서 보고된 이상반응  1) 신결석증 : 혈뇨(현미경적 소견 포함)를 동반하거나 또는 동반하지 않는 측복부      통증을 포함하여 신결석증이 이 약의 권장용량을 투여한 환자중 약 9.3%(193/      2071명)에서 보고된 바 있으며 위약환자의 경우 약 2.1%로 나타났다.  신결석증      이 나타난 환자중 3.1%(6/193명)는 수신증을 동반하였으며 3.1%(6/193명)의 환      자는 스텐트 삽입수술을 받았다.  급성발현을 보인 환자중 3.6%(7/193명)가 투      여를 중지하였다.(용법용량 및 사용상의 주의사항 경고항 참조)  2) 고빌리루빈혈증 : 주로 간접 빌리루빈치가 상승되는 무증상 고빌리루빈혈증(총      빌리루빈≥2.5mg/dL)이 약 10%의 환자에서 발현하였으며, 이 환자중 1% 미만      에서 ALT나 AST가 상승되었다.  고빌리루빈혈증과 신결석증은 인디나빌로서      1일량 2.4g을 초과 복용한 환자에게서 더 자주 발현하였다.  3) 이 약의 단독투여, 지도부딘 단독투여 또는 이 약과 지도부딘 병용투여 또는 이      약과 지도부딘, 라미부딘 병용투여, 지도부딘과 라미부딘 병용투여한 환자중 2%      이상에서 보고된 이상반응은 다음 표와 같다.    ----------------------------------------------------------------------                    표1. 2% 이상의 환자에서 보고된 중등도 이상의 이상반응    ----------------------------------------------------------------------        이상반응     |  이 약의  |  이 약과  | 지도부딘 |    이 약과     |지도부딘과                      | 단독투여 | 지도부딘 | 단독투여 |   지도부딘,   | 라미부딘                      |              | 병용투여 |              |   라미부딘    | 병용투여                      |    (%)     |     (%)    |    (%)     |   병용투여    |    (%)                      |(N=196명)|(N=196명) |(N=195명)|(%)(N=571명)| (N=575명)    ----------------------------------------------------------------------      전신          |              |              |              |                   |      복통          |    8.7      |     8.2     |     5.1     |      1.9         |      0.7      무력증/피로|    3.6      |     9.2     |     7.7     |      2.4         |      4.5      측복부 통증|    0.5      |     0.5     |      0       |      3.8         |      3.0      권태감       |    0.5      |     2.0     |     1.5     |        0          |       0    ----------------------------------------------------------------------      소화기계    |              |              |              |                   |      구역          |   11.7      |    32.1    |    14.4     |      2.8         |      1.4      설사          |    4.6      |     4.1     |     2.1     |       0.9        |      1.2      구토          |    4.1      |    12.2     |     4.6     |      1.4         |      1.4      산역류       |    2.0      |     2.0     |     0.5     |       0.4        |       0      식욕부진    |    0.5      |     2.0     |     3.1     |       0.5        |      0.2      구갈          |    0.5      |     2.1     |      0       |        0         |       0    ----------------------------------------------------------------------      근골격계    |              |              |              |                   |      요통          |    2.0      |     1.0     |     1.5     |       0.9        |      0.7    ----------------------------------------------------------------------      정신신경계 |              |              |              |                   |      두통          |    5.6      |    11.7     |     5.1     |       2.4        |      2.8      불면증       |    3.1      |     1.5     |       0      |       0.2        |       0      현기          |    1.0      |     3.6     |     0.5     |       0.5        |       0.7      졸음          |    1.0      |     1.5     |     3.6     |        0          |       0    ----------------------------------------------------------------------      호흡기계    |              |              |              |                   |      기침          |      0       |      0      |       0      |      1.6         |      1.0      호흡 장애   |              |              |              |                    |            호흡 곤란   |      0      |      0.5     |      0.5    |                   |            숨참          |              |              |              |       1.8         |      1.0    ----------------------------------------------------------------------      비뇨기계    |              |              |              |                    |      신결석증    |     31      |     1.5     |       0      |      2.6         |       0.3    ----------------------------------------------------------------------      특수감각계 |              |              |              |                   |      편식          |    2.6      |     3.6     |      2.1    |      0.2         |        0    ----------------------------------------------------------------------  4) 제1상 및 제2상 대조임상시험에서, 뉴클레오사이드계 유사체 투여군보다 이 약      의 투여군에서 유의하게 더 보고된 이상반응은 피진, 상기도감염, 피부건조, 인두      염, 편식등이다.  5) 이 약의 단독투여, 지도부딘 단독투여 또는 이 약과 지도부딘 병용투여 또는 이      약과 지도부딘, 라미부딘 병용투여, 지도부딘과 라미부딘 병용투여한 환자중 심      각하거나 위급한 임상검사치 이상반응은 다음 표와 같다. --------------------------------------------------------------------------                    표2. 임상실험에서 보고된 임상검사치 이상 --------------------------------------------------------------------------                               |  이 약의  |  이 약과  | 지도부딘 |   이 약과    |지도부딘과                               | 단독투여 | 지도부딘 | 단독투여 |  지도부딘,  | 라미부딘         이상소견          |              | 병용투여 |              |  라미부딘   | 병용투여                               |    (%)     |     (%)    |    (%)     |병용투여(%)|    (%)                               |(N=329명)|(N=321명) |(N=330명)| (N=571명)  | (N=573명) --------------------------------------------------------------------------  혈액학검사              |              |              |              |                 |  헤모글로빈치 감소    |     0.6     |     0.9     |     3.0     |      2.4       |     3.5        <8.0g/dL          |              |              |              |                 |  혈소판치 감소          |     0.9     |     1.2     |     2.4     |      0.2       |     0.9        <50THS/mm3   |              |              |               |                 |        호중구치 감소          |     2.1     |     2.5     |     7.9     |      5.1       |    14.6        <0.75THS/mm3 |              |              |              |                 |       --------------------------------------------------------------------------  생화학검사              |              |              |              |                 |   ALT상승>500%ULN*|     5.5     |     5.9     |     5.2     |      2.6       |     2.6   AST상승>500%ULN |     4.0     |     2.8     |     3.6     |      3.3       |     2.8   총혈청빌리루빈       |    12.5    |    10.6     |     1.5     |      6.1       |     1.4        >250% ULN       |              |              |              |                 |         혈청아밀라제 상승   |     2.1     |     2.8     |     2.1     |       0.9      |     0.3        >200% ULN       |              |              |              |                 |       포도당상승>250mg/dl|     0.9     |     1.2     |     0.6     |      1.6       |     1.9   크레아티닌상승       |      0      |       0      |     0.6     |      0.2       |      0        >300% ULN       |              |              |              |                 | --------------------------------------------------------------------------  * Upper limit of the normal range 정상범위의 상한치  시판후 조사에서 보고된 이상반응  시판후 조사를 통해 이 약과의 인과관계에 상관없이 다음과 같은 이상반응이 보고되  었다.  1) 전신 : 목, 유방, 복부, 복막후강에 체지방 축적  2) 소화기계 : 간기능 이상, 간염, 간부전, 췌장염이 보고됨  3) 혈액계 : 혈우병 환자의 출혈증가(사용상의 주의사항 신중투여항 참조), 급성      용혈성 빈혈  4) 내분비/대사 : 당뇨병/고혈당의 발생, 기존 당뇨병의 악화(사용상의 주의사항      신중투여항 참조)  5) 과민반응 : 아나필락시성 반응  6) 신경/정신계 : 감각(지각) 이상  7) 피부 및 부속기계 : 홍반, 스티븐슨-존슨 증후군, 색소 침착, 대머리, 생발가락,      손톱주위염  8) 비뇨기계 : 요로결석, 급성 신부전 등의 신기능 이상을 동반하는 요로결석이      보고된 바 있다.  일부의 환자에게서 인디나빌 결정체 축적에 의한 간질성 신염      이 보고되었으며 이 약의 투여중지후에도 회복되지 않았다.  9) 임상 검사치 이상반응 : 혈청 콜레스테롤과 트라이글리세롤이 증가하였다. 5. 상호작용  1) 리팜핀 : 리팜핀은 강력한 CYP 3A4 유도물질로서 이 약의 혈중농도를 현저히 저      하시킬 수 있으므로, 리팜핀과의 병용투여는 바람직하지 않다.  2) 리파부틴 : 이 약과 병용투여시, 리파부틴의 혈중농도가 상승하고, 이 약의 혈중      농도는 감소하므로, 리파부틴은 감량해야 하며 이 약은 증량한다.  이러한 용량      조절에 의하여 리파부틴은 단독투여(300mg/일)보다 혈중농도가 50% 이상 증가      하며 이 약은 단독투여(800mg 매8회)보다 약간 낮은 혈중농도를 나타낸다.  3) 케토코나졸 : 케토코나졸과 병용투여시 인디나빌의 혈중농도가 상승하므로, 이      약을 감량투여한다.  4) 기타    - 디다노신 : 위의 pH가 정상(산성)인 경우 인디나빌의 흡수가 잘 되지만, 디다노       신은 산에 의해 분해되어 위의 pH를 상승시켜 인디나빌의 흡수를 저해시킬 수       있으므로, 병용투여시 1시간 이상 간격을 두어 공복시 투여한다.    - 페노바비탈, 페니토인, 카바마제핀, 덱사메타손 등 리팜핀 보다 약하게 CYP3A4       효소를 유도하는 약물은 인디나빌의 혈중 농도를 감소시킬 수 있으므로 병용시       주의한다. 6. 임부 및 수유부에 대한 투여  1) 임부 : 랫드(최고 640mg/kg/day까지 투여, 임상투여용량과 유사하거나 약간 상      회하는 수준) 및 토끼(최고 240mg/kg/day까지 투여, 임상투여용량과 유사하거      나 약간 상회하는 수준)에 대해 생식독성시험을 실시한 결과, 이 약의 최대 용량      의 체내 분포도가 동물에서나 사람에게나 비슷하거나 사람이 약간 높았다. 랫드,      토끼, 개의 경우 투여약물과 관련된 외부 기관 및 내장장기의 변화를 나타내지      않았다.  랫드에 임상투여용량보다 적은 수준 이상 투여시 과잉늑골 증상의 증가      가 관찰되었고, 임상투여용량과 유사하거나 약간 상회하는 수준을 투여시 경추      늑골증상의 증가가 관찰되었다.  3종의 실험동물 모두 태자/신생자의 생존률 및      태자의 체중에 대해 투여약물과 관련된 변화를 나타내지 않았다.  토끼의 경우      모체에 투여한 약물(240mg/kg/일)이 1시간후 태자의 혈장에 노출되지 않았으며      2시간후 노출된 양은 모체의 3%로 나타났다.  개의 경우 모체에 투여한 약물(80      mg/kg/일)이 1-2시간후 태자의 혈장에 노출된 양은 모체의 50%로 나타났다.      랫드의 경우 모체에 투여한 약물(40mg/kg/일, 640mg/kg/일)이 1-2시간후 태자      의 혈장에 노출된 양은 모체의 10-15%(1시간), 10-20%(2시간)로 나타났다.      임신 제3기인 리서스 원숭이와 태자에게 160mg/kg/일을 투여하였다.  태자의      경우 탄생후에 나타나는 고빌리루빈혈증이 악화(정상치의 4배)되었다.  이 증상      은 임신 제3기에 투여받은 경우 나타나지 않았다.  리서스원숭이의 경우 모체에      투여한 약물(40mg/kg/일, 80mg/kg/일, 160mg/kg/일)이 1시간후 태자의 혈장      에 노출된 양은 모체의 1-2%로 나타났다.      이 약을 투여시 고빌리루빈혈증이 나타날 수 있다.  주산기의 산모에 이 약을 투      여할 경우, 신생아의 고빌리루빈혈증을 악화시키는지의 여부는 알려진 바 없다.      임부의 경우 투약에 따른 유익성이 태아에 미치는 위험성을 상회한다고 판단되      는 경우에만 신중히 투여한다.  2) 수유부 : 수유중인 랫트의 시험결과, 유즙으로의 이행이 보고되었다.  인체 모유      로의 이행여부는 알려진 바 없으나, 유아에 이상반응을 일으킬 위험이 있으므로,      수유중인 부인에 이 약을 투여하는 경우에는 수유를 중지한다. 7. 소아에 대한 투여    소아에 대한 안전성과 유효성은 확립된 바 없다. 8. 과량투여    이 약에 의한 과량투여가 보고되었으며 소화기계(구역, 구토, 설사)와 신장기계    (신결석증, 혈뇨, 측복부 통증) 증상이 나타났다.  이 약이 복막 또는 혈액투석방    법으로 투석되는지는 알려진 바 없다.