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 2006/1/22(일)
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 에이즈약 부작용] 칼레트라액
Kaletra soln.
제조/수입 : Abbott
판매 : Abbott
보험코드 : E01860451
성상 : 황갈색의 PET병에 든 옅은 황색 내지 금색의 액제
생산 여부 : 생산
사용상 주의사항
1. 경고
1) 이 약은 P450의 동종형(isoform)인 CYP3A의 억제제이다.
이 약과 CYP3A에 의해 주로 대사되는 약물과의 병용투여는 그 약물의 혈중농도
를 증가시켜 치료효과나 이상반응을 증대 또는 지속시킬 수 있다.
2) 이 약은 rifampin과 병용시 lopinavir 농도의 큰 감소로 치료효과가 유의하게 감
소될 수 있으므로 병용투여하지 말 것.
3) 이 약을 투여하는 환자에게 sildenafil을 처방시 특히 주의해야 한다. 이 약과
sildenafil과 병용시 점진적으로 sildenafil 농도가 증가되어 저혈압 혼수 시각변
화 발기지속 등 sildenafil과 관련된 이상반응이 증가할 수 있다(약물상호작용항 및
sildenafil 설명서 참조).
4) 이 약과 lovastatin 또는 simvastatin과의 병용은 권장되지 않는다. 이 약을 포함
한 HIV 단백분해효소억제제와 CYP3A4 경로에 의해 대사되는 Hmg-CoA 환원
제(atrovastatin cerivastatin)와의 병용투여시에는 주의가 요구된다(약물상호작
용 항 참조).
5) 이 약을 St. John's Wort(Hyericum perforatum)를 함유한 제품과 병용투여하지
말 것. 병용시 ritonavir의 혈중농도 감소가 예측되며 이것은 결과적으로 치료효
과의 감소와 저항성 증가를 유발할 수 있다(약물상호작용항 참조).
6) 당뇨병/과혈당증 : 단백분해효소억제제 투여를 받은 HIV 감염환자의 시판 후 조
사에서 당뇨병 발병 기존의 당뇨병 악화 과혈당증이 보고되었다. 일부 환자에서
는 이러한 질병의 치료를 위해 인슐린이나 경구용 혈당강하제의 사용 또는 용량
조절이 필요하였다. 일부 예에서는 당뇨성 케톤산증이 발생하였다. 단백분해효
소억제제 치료를 중단한 환자 중 일부에서는 과혈당증이 지속되었다. 이러한 예
는 임상적 사용중 자발적으로 보고된 것이기 때문에 빈도수의 평가는 이루어질
수 없었고 단백분해효소억제제 치료와 이러한 발생예 간의 인과관계는 밝혀지지
않았다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약에 과민증 환자
2) 이 약은 CYP3A 클리어런스 의존성이 높은 다음 약물들의 혈중농도로 상승시켜
심각하거나 치명적인 이상반응이 나타날 수 있으므로 병용투여하지 말 것. ;
midazolam triazolam ergotamine dihydroergotamine pimozide cisapride
astemizole terfenadine
3. 일반적 주의
1) 일반 : 이 약은 주로 간에서 대사되므로 간기능 손상 환자에게 이 약 투여시 주의
해야 한다.
2) 내성/교차내성 : 단백분해효소억제제간의 다양한 정도의 교차내성이 관찰되고
있다. 지속적으로 투여하고 있는 단백분해효소억제제의 효능에 대한 이 약 치료
시의 영향은 연구중이다.
3) 혈우병 : 단백분해효소 억제제를 투여하고 있는 A 및 B 형태의 혈우병 환자에서
피부혈종과 관절혈증을 포함해 출혈이 증대한다는 자발적인 보고가 있다. 일부
환자에게는 부가적인 factor VIII가 공급되었다. 보고된 예의 반 이상은 단백분해
효소 억제제의 치료를 계속하거나 재도입하였다. 단백분해효소 억제제 치료와
이러한 이상반응간의 인과관계나 반응기전은 밝혀지지 않았다.
4) 지방 재분포 : 중앙비만, 경추후부, 지방비대(물소혹), 말초소모, 흉부비대 등 체
지방의 재분포/축적 및 Cushingnoid 현상이 항레트로 바이러스약물 치료를 받
는 환자에서 관찰되었다. 이러한 현상의 기전과 장기간 투여시의 결과는 알려져
있지 않다. 인과관계도 밝혀지지 않았다.
5) 지질 상승 : 이 약 투여시 총 콜레스테롤과 트리글리세라이드 농도가 증가하였
다. 이 약 투여전과 투여중 주기적으로 트리글리세라이드와 콜레스테롤 검사를
시행해야 한다. 지질 이상은 임상적으로 적절히 관리되어야 한다(이 약과 Hmg
CoA환원제 억제의 상호작용에 대한 부가적인 정보를 위해 표5. 기타 주요한 약
물 상호작용 참조).
6) 췌장염 : 이 약과의 인과관계는 밝혀지지 않았으나 이 약 투여 환자에서 췌장염
의 예가 보고되었다. 임상연구에서 이 약 또는 nefinavir 치료를 받은 환자에서
무증후성 amylase 수치상승(정상 한계치의 2배 이상)이 두 약물군에서 비슷한
숫자로 관찰되었다.
7) 환자를 위한 정보 : 혈중 HIV RNA의 점진적인 감소는 AIDS 및 사망으로 진행될
위험성의 감소와 관련이 있음을 환자에게 알려주어야 한다. 환자는 이 약 사용중
의사의 관리하에 있어야 한다. 환자에게 처방 받은 대로 이 약 및 다른 병용 항레
트로바이러스 약물을 매일 복용하도록 알려야 한다. 이 약은 항상 다른 항레트로
바이러스 약물과 함께 사용해야 한다. 환자는 담당의사와 상담 없이 용량을 조정
하거나 치료를 중단해서는 안된다. 만약 이 약의 투약을 잊어버렸다면 가능한 한
빨리 그 용량을 복용하고 정상 투약일정으로 복귀한다. 그러나 빼먹은 용량을 다
음 투약시 2배로 복용해서는 안된다. 이 약은 HIV 감염의 치료제가 아니며 기회
감염균의 감염이나 기타 HIV 질환과 관련된 합병증의 진행이 계속 될 수 있음을
환자에게 알려주어야 한다. 이 약의 장기간 효과는 현재 알려지지 않았다. 이 약
투여시 성접촉을 통해 타인에게 HIV 전염의 위험이 감소될 수 있다는 자료는 현
재 없음을 환자에게 알려주어야 한다. 이 약은 일부 약물과 상호작용할 수 있으
므로 환자는 담당의사에게 처방약이나 비처방약 생약 특히 St. John's Wort등 모
든 약물을 알리도록 해야 한다. Didanosine을 복용하는 환자는 이 약 투여 1시간
전 또는 이 약 투여 2시간 후에 didanosine을 복용한다. Sildenafil을 투여하는
환자는 저혈압 시각변화 발기지속 등 sildenafil과 관련된 이상반응의 위험성이 증
가될 수 있음을 알아야 하며 어떠한 증상이라도 담당의사에게 즉시 보고해야 한
다. Estrogen을 기초로 한 호르몬 피임제를 투여하는 환자에게 이 약 투여 중 부
가적인 피임법이나 다른 피임법을 사용해야 한다는 것을 알려주어야 한다. 이 약
은 흡수를 증대시키기 위하여 음식물과 함께 복용한다. 단백분해효소억제제를
포함한 항레트로바이러스제 투여를 받는 환자에서 체지방의 재분포 또는 축적이
일어날 수 있으며 이러한 현상의 원인과 장기간 건강에 대한 영향은 현재 알려지
지 않았다는 사실을 환자에게 알려야 한다. 4. 이상반응 1) 이 약은 1상/2상과 3상
임상시험에서 복합치료제로서 612명의 환자를 대상으로 연구되었다. 이 약 투여
와 관련된 가장 일반적인 이상반응은 설사로 일반적으로 경증 내지 중등도였다.
연구번호863 시험에서 무작위로 투여시 이상반응으로 인해 중단한 비율은 이 약물
군에서 2.8% nlefinavir군에서 3.1% 였다. 2) 이 약을 포함한 병용치료에서 24주
간(연구번호 M98-863)과 72주간(연구번호 M97-720 및 M97-765) 투여시 2% 이
상의 환자에서 발현된 중등 내지 중증도의 약물과 관련된 임상적 이상반응을 표1
에 수록하였다.
3) 이 약을 투여한 2상/3상 임상시험에서 발생한 이상반응 중 2% 미만으로서 최소한
약물과 관련 가능성이 있거나 관련성이 알려지지 않은 최소한 중등도의 이상반응
은 다음과 같다.
전신 : 배부통, 흉통, 흉골하통, 오한, 낭종, 약물 상호작용, 약물농도 상승, 얼굴
부종, 발열, 유행성 감기증상, 권태감
바이러스 감염심혈관계 : 심부 혈전성 정맥염, 고혈압, 심계항진, 혈전성 정맥염
혈관염소화기계 : 식욕부진, 담낭염, 변비, 구갈, 소화불량, 연하곤란, 소장결장
염, 트림, 식도염, 배변실금, 위염, 위장염, 출혈성 결장염, 식욕증진, 췌장염, 타
액선염, 구내염
궤양성 구내염내분비계 : Cushing증상, 갑상선 기능저하증
혈액 및 림프계 : 빈혈, 백혈구 감소증, 림프절증
대사 및 영양계 : 비타민 결핍증, 탈수, 부종, 내당성 감소, 젖산증, 비만, 말초부
종, 체중감소
근골격계 : 관절통
관절증신경계 : 비정상적 꿈, 동요, 건망증, 불안, 운동실조, 착란, 우울, 어지러
움, 운동이상증, 감정 불안정, 뇌장애, 긴장항진, 리비도 감소, 신경과민, 신경증,
감각이상, 말초신경염, 불면, 비정상적 사고
진전호흡기계 : 기관지염, 호흡곤란, 폐부종
부비동염피부 및 부속기 : 여드름, 탈모, 피부건조, 박탈성 피부염, 절창증, 반구
진성 발진, 손발톱 이상, 가려움증, 피부 양성종양, 피부탈색
발진감각기 : 비정상적 시야, 눈이상, 중이염, 미각이상
이명비뇨기계 : 비정상적 사정, 여성화유방, 남성 성기능저하, 신장결석, 뇨이상
4) 24주간의 이 약의 병용치료를 받은 소아환자(연구번호 M98-940)에서 중등 내지
중증도로 2%이상 발현된 이상반응 중 발진(2%)만이 약물과 관련이 있는 이상반응이
었다. 이것은 최소한 연구약물과의 관련성이 가능하거나 의심되는 또는 알려지
지 않은 이상반응을 포함하는 것이다.
5) 임상검사치 이상 : 이 약을 포함하여 병용치료를 받고 3 ∼ 4등급의 임상검사치
이상을 나타낸 성인 환자의 비율을 표2에 수록하였다.
이 약을 포함하여 병용치료를 받고 3 ~ 4등급의 임상검사치 이상을 나타낸 소아
환자의 비율을 표3에 수록하였다.
5. 약물 상호작용
1) 이 약은 in vitro와 in vivo 모두에서 CYP3A(cytochrome P450 3A)의 억제제이
다. 이 약과 CYP3A로 주로 대사되는 약물(예: dihydropyridine 칼슘채널 차단
제 Hmg-CoA 환원제 억제제 면역억제제 sildenafil)과의 병용은 그 약물의 혈중
농도를 증가시켜 치료효과나 이상반응을 증가 또는 지속시킬 수 있다(표5 참조).
CYP3A에 의해 광범위하게 대사되고 높은 초회통과 대사를 갖는 약물들은 이 약
물과 병용투여시 AUC의 증가(3배이상)가 가장 민감하게 나타난다. 예측되는 상
호작용의 중요도와 심각한 이상반응의 가능성으로 인해 특별히 금기해야 하는 약
물은 표4에 수록하였다.
2) 이 약은 CYP3A에 의해 대사된다. 이 약과 CYP3A를 유도하는 약물과의 병용투
여는 lopinavir의 혈중농도를 감소시켜 치료효과가 감소될 수 있다(표5참조).
Ketoconazole 병용에 대해서는 언급되어 있지 않지만 CYP3A를 억제하는 약물
과 이 약물의 병용투여는 이 약물의 혈중농도를 증가시킬 수 있다.
3) 항 HIV 약물
A. 뉴클레오시드역전사효소억제제(NRTIs) stavudine과
lamivudine : 이 약물과 stavudine lamivudine을 단독 또는 혼합하여 투여시
lopinavir 약물동력학의 변화는 관찰되지 않았다.
Didanosine : didanosine은 공복에 투여할 것이 권장된다. 그러므로
didanosine은 이 약(음식물과 투여) 투여 1시간 전이나 2시간 이후에 투여해
야 한다.
Zidovudine 과 abacavir : 이 약은 글루쿠론산 포합반응을 유도하므로
zidovudine과 abacavir의 혈중농도를 감소시킬 가능성을 갖고 있다. 이러한
상호작용 가능성에 대한 임상적 유의성은 알려지지 않았다.
전부 : CPK 증가, 근육통, 근염 그리고 드물게 횡문근변성이 특히 NRTIs와
혼합투여한 단백분해효소억제제에서 보고되었다.
B. 비뉴클레오시드 역전사효소억제제(NNRTIs)
nevirapine : nevirapine과 이 약의 병용투여 중 건강한 자원자에서 lopinavir
의 약물동력학의 변화는 없었다. HIV 양성 소아환자에서의 연구결과
nevirapine 병용투여시 lopoinavir 농도의 감소가 나타났다. HIV 양성 성인에
서 nevirapine의 효과는 소아에서와 유사할 것으로 예측되며 lopinavir 농도는
감소될 것이다. 약물동력학적 상호작용의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.
Nevirapine과 병용투여시에는 광범위한 단백분해효소억제제 사용경험을 가
진 환자나 lopinavir에 대한 민감성이 유의하게 감소한 표현형 또는 유전자형
의 증거를 가진 환자는 533/133mg 1일 2회로 이 약의 용량증가를 고려해야
한다.
Efavirenz : 여러 단백분해효소억제제 사용경험이 있는 환자에서 efavirenz와
2가지 뉴클레오시드역전사효소억제제와 병용투여시 400/100mg(3캅셀) 1일
2회에서 533/133mg(4캅셀) 1일 2회로 33.3% 용량증가시 이 약 400/100mg
1일 2회의 자료와 비교했을 때 유사한 lopinavir 혈중농도를 나타내었다.
Efavirenz와 병용투여시에는 광범위한 단백분해효소 억제제 사용경험을
가진 환자나 lopinavir에 대한 민감성이 유의하게 감소한 표현형 또는 유전자
형의 증거를 가진 환자는 533/133mg 1일 2회로 이 약의 용량증가를 고려해야
한다.
Delavirdine : delavirdine은 lopinavir의 혈중농도를 증가시킬 가능성을 갖고
있다.
C. 단백분해효소억제제(Pis)
amprenavir : 이 약은 amprenavir의 CYP3A가 매개된 대사를 억제한다. 건강
한 자원자에서의 약물동력학 결과를 근거로 이 약 400/100mg 1일 2회 투여와
함께 amprenavir 750mg 1일 2회 투여시 amprenavir 1200mg 1일 2회 투여한
자료와 비교할 때 유사한 AUC와 낮은 Cmax 높은 Cmin을 나타낼 수 있다.
Indinavir : 이 약은 indinavir의 CYP3A가 매개된 대사를 억제한다. 건강한 자
원자에서의 약물동력학 결과를 근거로 이 약 400/100mg 1일 2회 투여와 함께
indinavir 600mg 1일 2회 투여시 indinavir 800mg 1일 3회 투여한 자료와 비
교할 때 유사한 AUC와 낮은 Cmax 높은 Cmin을 나타낼 수 있다.
Nelfinavir : 이 약은 nelfinavir의 CYP3A가 매개된 대사를 억제한다. 건강한
자원자에서의 약물동력학 결과를 근거로 이 약 400/100mg 1일 2회 투여와 함
께 nelfinavir 750mg 1일 2회 투여시 nelfinavir 750mg 1일 3회 투여한 자료와
비교할 때 유사하거나 높은 총 약물(nelfinavir와 활성대사체 M8)의 AUC
Cmax Cmin을 나타낼 수 있다.
Ritonavir : 항레트로바이러스제의 사용경험이 없는 HIV 양성 대상자에서
ritonavir 100mg을 1일 2회 추가투여시 이 약 400/100mg 1일 2회 투여시와 비
교할 때 lopinavir AUC는 33% 증가했고 평균 Cmin은 64% 평균 Cmax는
20% 증가했다.
Saquinavir : 이 약은 saquinavir의 CYP3A가 매개된 대사를 억제한다. 건강
한 자원자에서의 약물동력학 결과를 근거로 이 약 400/100mg 1일 2회 투여와
함께 saquinavir 800mg 1일 2회 투여시 saquinavir 1200mg 1일 3회 투여한
자료와 비교할 때 유사하거나 높은 AUC와 높은 Cmax Cmin을 나타낼 수 있
다. * efavirenz와 neveripine은 CYP3A의 활성을 유도하므로 이 약과 병용
사용시 다른 단백효소 억제제의 혈중농도를 감소시킬 가능성을 갖고 있다.
D. 기타
약물약물 상호작용 연구에서 이 약과 pravastatin간 임상적으로 유의한 상호
작용은 나타나지 않았다. 알려진 대사과정을 근거로 할 때 이 약과 fluvastatin
dapsone trimethoprim/ sulfamethoxazole clarithromycin azithromycin
erythromycin itraconazole(1일 200mg 이하 용량) fluconazole간 임상적으
로 유의한 약물상호작용은 예측되지 않는다.
6. 과량 투여시의 처치
이 약의 인체에 대한 급성 과량 투여시의 경험은 제한적이다. 과량 투여시의 처치
는 환자의 생명징후(vital sign) 모니터링 및 임상상태를 관찰하여 일반적인 처치
방법으로 시행되어야 한다. 이 약 과량 투여시 특정한 해독제는 없다. 필요하다면
구토나 위세척으로 흡수되지 않은 약물을 제거해야 한다. 이 약은 높은 단백결합
으로 인해 약물의 제거를 위해 투석하는 것은 유익한 방법이 아니다.
7. 임산부에 대한 투여
1) lopinavir와 ritonavir를 2 : 1의 비율로 복합하여 랫트에 투여시 치료권장 용량에
서 나타나는 약물노출 정도와 비슷하거나 약간 적은 랫트에 대한 최고 투여용량
에서 수태능력에 대한 영향은 없었다.
2) lopinavir/ritonavir를 임신한 랫트 또는 토끼에 투여시 약물투여와 관련한 기형은
관찰되지 않았다. 치료권장용량에서 약물노출정도의 lopinavir는 약 56%
ritonavir는 약185%와 동등한 랫트의 모체독성 용량에서 발생독성(초기흡수 태자
생존율 감소 태자체중 감소 골격변화 및 골화지연의 발생율 증가)이 관찰되었다.
3) 치료권장용량에서 약물노출정도의 lopinavir는 약 56% ritonavir는 약 105%와 동
등한 토끼의 모체독성용량에서 발생독성은 관찰되지 않았다.
4) 임산부에 대해 적절하게 대조연구된 시험은 없다. 동물의 생식독성 시험으로 인
체의 반응을 항상 예측할 수는 없으므로 이약은 사용상 유익성이 잠재된 위험성
을 명확히 상회 한다고 판단될 때만 임신중에 사용해야 한다.
8. 수유부에 대한 투여
질병제어 및 예방센타에서는 출산후 HIV의 전염위험을 피하기 위해 HIV 감염산모
가 유 아에게 수유하지 않도록 권장하고 있다. 모유를 먹는 유아에 대한 HIV 전염
가능성과 심 각한 이상반응 가능성 때문에 이약 투여중 수유하지 말 것을 산모에게
알려주어야 한다. 랫트에 대한 연구에서 lopinavir는 모유중으로 분비됨이 입증되
었다. Lopinavir가 인체에서 모유 중으로 분비되는 지는 알려지지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
이 약의 65세 이상 고령자에 대한 임상연구는 젊은 연령 대상자의 반응과 차이를
판단 할 수 있을 만한 충분한 수가 포함되지 않았다. 기타 보고된 임상경험에서 고
령자와 젊은 연령간 반응의 차이는 확인되지 않았다. 일반적으로 고령자에서 간기
능 신기능 심기능 감소 및 합병증 또는 기타 약물 치료의 빈도수가 큰 것을 감안하
여 이 약 투여 및 모니터링시 적절한 주의가 필요하다.
10. 소아에 대한 투여
6개월 이하 소아에 대한 이 약의 안전성 및 약물동력학 자료는 확립되지 않았다.
6개월에서 12세의 HIV 감염 소아에서의 이상반응 양상은 성인환자와 유사했다.
소아환자에 대한 이 약의 항 바이러스 활성에 대한 평가는 임상시험이 진행중이다.
11. 발암성 및 변이원성
이 약의 동물에 대한 장기간의 발암성 연구는 시행되지 않았다. 그러나 lopinavir
는 S. typhimurium과 E.coli를 사용한 Ames 세균 돌연변이 분석 마우스 림프종
분석 마우스 미소핵 시험과 인체 림프구에서 염색체 응집분석을 포함한 in vivo와
in vitro 분석에서 변이원성 또는 염색체 이상성은 확인되지 않았다.
12. 보관상의 주의사항
1) 처방되기 전 까지는 원래의 용기에 담아 냉장(2∼8℃)보관할 것.
2) 처방 후 복용시에는 냉장보관하지 않아도 된다. 단 실온(25℃ 이하)보관할 경우
에는 2개월 이내에 복용을 완료할 것.
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