이름:나 2002/6/21(금)

퍼온글   ▣HIV백신의 개발 현황 후천성 면역결핍증 (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS)이 보고 되 고 이를 유발 하는 바이러스가 HIV라는 것이 밝혀진 이래 HIV에 관한 많은 연구가 진행되 어 왔다. HIV 에 관해 우리가 알고 있는 현재의 지식은 다른 어떤 바이러스에 관한 지식 보다도 풍부하다 고 할 수 있다. 그럼에도 불구하고 백신의 개발은 연구 단계에 머물러 있 다 해도 과언이 아 니다. 현재 몇 개의 후보 백신들에 대해 임상 시험이 진행되고 있지만 아직 도 만족할만한 결과를 얻지 못하고 있는 상태이다. 지금까지의 연구 결과들을 종합해보 면, 인간의 면역 체 계가 HIV의 감염을 막을 수 있다는 것은 분명히 밝혀져 있다. 단지, HIV의 감염을 차단할 수 있는 효과적인 면역 반응을 유도하는 방법이 완벽하지 못하기 때문에 AIDS 백신의 개 발이 지연되고 있는 것이다. 이런 점에서, 본 글은 HIV 감염을 효율적으로 방어할 수 있는 면역 반응의 종류들을 설명하고, 지금까지 HIV 백신으로 개발되어 온 다양 한 방법을 소개 하고 그 문제점을 지적하고자 한다. 그리고, 미래의 HIV백신 개발 전망을 살펴보고자 한다. HIV감염의 방어에서 면역 체계가 수행하는 역할 면역 체계는 크게 선천적 면역 반응 (Innate immune response)과 특이적 면 역 반응 (Specific immune response)으로 나눌 수 있는데, 선천적 면역 반응은 대체 로 초기의 병원 체 감염을 차단하여 면역 방어에 기여하지만 근본적으로 병원체를 완전히 제거하는 데는 특 이적 면역 반응이 관여한다. 여기서 특이적 면역 반응은 크게 체액성 면역 (Humoral Immunity)과 세포성 면역 (Cellular Immunity)으로 나눌 수 있다. 체액성 면역에는 항체 (Antibody)가 주된 역할을 하고, 세포성 면역은 Th세포와 Tc세포가 주된 역 할을 한다. HIV 의 감염에 있어 항체는 크게 두 가지 역할을 한다고 볼 수 있다. 첫째 바이 러스에 항체가 결합하여 바이러스가 세포 안에 침입을 하지 못하게 하는데 이때의 항체를 중화 항체 (Neutralizing antibody)라고 한다 (그림 1a). 둘째, 항체는 바이러스에 감 염된 세포를 살해함 으로써 바이러스의 증식을 차단할 수 있는데 이때는 항체 단독으로는 불가 능하고 보체 (Complement)나 킬러 세포 (Killer cell)의 도움이 필요하다 (그림 1b).. (a) 중화항체 항체가 HIV를 중화 감염되지 않은 세포 HIV (b) HIV에 감염된 세포 보체 감염된 세포를 죽임 그림 1. HIV감염에서 항체의 역할 HIV의 감염에 있어 세포 면역 반응은 크게 두 가지로 나누어 생각할 수있 다. 첫째, 세포 독 성 T 세포(Tc세포)는 HIV에 감염된 세포를 직접 살해함으로써 HIV에 감염 된 세포를 제거 하고 바이러스 증식을 차단하는데 중추적인 역할을 한다 (그림 2). 그림 2. Tc세포에 의한HIV에 감염된 세포의 제거 둘째, 보조 T세포(Th)는 B세포가 항체를 만드는데, 그리고 Tc세포가 생성되 고 활성화되는 데 필수적인 역할을 한다. 보조 T세포는 특이적 면역 반응이 정상적으로 유 도될 수 있도록 총괄적으로 조절하는 역할을 한다. 이러한 이유로 보조 T세포의 면역 반응 이 제대로 일어나 지 못하면 특이적 면역 반응 전체가 와해된다고 볼 수 있다. 아이러니컬하 게도 HIV는 보조 T세포에 침입하여 보조 T세포를 직접 혹은 간접적으로 파괴하기 때문에 HIV 에 대한 면역 뿐만 아니라 일반적인 면역 반응 유도까지 전반적으로 감소시켜서 AIDS라 고 하는 심각한 질환을 야기하는 것이다 중화 항체를 유도하기 위한 HIV백신 항체 생성을 유도할 수 있는 백신이 바이러스 감염을 예방하는 예는 여러 경우에서 볼 수 있다. 이런 점에서 HIV백신을 개발하려는 초기의 노력은 중화 항체를 생성 할 수 있는 백신 개발에 집중되어 왔다. 구체적으로는 바이러스 표면 항원인 재조합 gp120 혹은 gp160, 사멸 화된 바이러스, 증식력이 없는 인공 바이러스 등을 백신으로 활용하고자 하 였다. 이들 중 가 장 앞서 임상 시험이 진행되고 있는 것은 재조합 gp120이다. 지금까지의 임 상 시험 결과를 보면 재조합 gp120이 인체에 안전하고, 항체를 유도하는 능력을 갖고 있다 고 볼 수 있다. 그러나, 여기서 유도된 항체가 실제로 환자 체내의 바이러스를 효율적으로 중화하는 데는 효과적이지 못한 것으로 보고되고 있다. 이런 현상이 나타나는 데는 여러 요인이 복합적으 로 관여하지만, 가장 중요한 요인은 HIV에 감염된 환자에 존재하는 수십종 의 HIV 변종에 기인하는 것으로 생각되고 있다. 변종의 HIV는 gp120에 수많은 변이를 일으 킨다. 따라서 한 종류의 gp120에 대하여 만들어진 항체가 여러 종의 변이된 gp120 전부에 결 합하지 못하기 때문에 이러한 현상이 나타나는 것으로 설명되고 있다. 그 외에 사멸화된 바이러스를 활용 하는 방법은 안전성 및 효율성을 고려하여 현재는 연구가 중단된 상태에 있 다. 증식력이 없 는 인공 바이러스를 활용하는 방법은 임상 시험을 하지 않은 단계에 있기 때문에 효능을 예 측하기 어려우나, 만약 한 종류의 gp120만이 인공 바이러스에 포함되어 있 을 경우 재조합 gp120이 가지고 있는 문제점이 나타날 가능성이 있다. 하지만 이러한 접근 방법은 여러 종 류의 gp120을 활용할 경우에는 좋은 효능이 나타날 수도 있을 것이다. 이 런 방법은 생산에 어려움이 있을 것으로 예상되기 때문에 장기적으로 안정된 제품을 양산하는 데 있어서의 문 제점도 함께 해결되어야 할 것이다. 세포 독성 T세포(Tc)를 유도하기 위한 백신 HIV로 감염된 세포를 제거하는데 있어 Tc세포는 항체보다도 더욱 효율적이 다. 그러나 Tc 세포가 외부에서 침입한 HIV의 감염을 완벽하게 막아 줄수 있는가 하는 점 은 아직 미지수 이다. 일반적인 경우, 바이러스 감염시 세포 감염이 일부 있다 하더라도 질 환이 유발되기 전 에 Tc세포가 감염된 세포를 제거하면 되기 때문에 Tc세포를 유도할 수 있 는 백신은 효과적 으로 백신의 효능을 발휘할 것이다. 그러나, HIV의 감염시 일부가 잠복 상 태 (Latentstate) 로 되고 이것이 다시 재감염을 유발한다면 문제가 발생할 수도 있다. 이런 점에 있어 Tc세 포를 유도하는 HIV 백신은 효능이 있을 것으로 인정은 되지만 완벽하게 HIV 감염을 차단 해 줄 수 있는가 하는 점은 더욱 연구되어야 할 부분이다. 일반적으로 항체 를 유도할 때는 사멸화된 병원체, 재조합 단백질을 항원으로 사용하지만, 이런 항원으로는 Tc세포를 유도할 수 없다. Tc세포를 유도할 수 있는 백신으로는 살아 있는 미생물이거나, 세 포 안에서 유전 자를 발현할 수 있는 DNA, 그리고 항원제공세포의 주요조직적복합체(Major histocompatibility complex, MHC)분자에 직접 결합할 수 있는 펩타이드 등 이 항원으로서 쓰여진다. HIV 백신의 경우 항원으로는 변이가 아주 적은 구조 단백질이 흔 히 활용되나, 표 면 당단백질을 함께 사용하는 경우도 있다. 이런 예로서 다른 바이러스에 HIV유전자를 삽 입시킨 재조합 바이러스를 들 수 있다. 대표적으로 재조합 Canarypox 바이 러스를 예로 들 수 있고 현재 임상 시험 중에 있다. 지금까지의 임상 시험 결과를 보면 HIV 특이성 Tc를 유도하는 데는 성공하고 있으나, 충분한 면역 반응을 유도하지는 못하는 것 으로 보고되고 있다. 일부의 연구자들은 펩타이드를 백신으로 사용하려고 노력하고 있으 나, 현재까지의 연 구 결과를 보면 감염을 막을 수 있는 충분한 면역 반응을 유도하지는 못하 는 것으로 보고되 고 있다. DNA 백신의 원리는 항원을 발현할 수 있는 유전자를 포함하는 DNA 를 인체에 주 입하면 일부의 DNA가 세포 속으로 들어가 항원을 생산하게 되고 이렇게 생 산된 항원이 면 역 반응을 유도하게 되는 것이다. 이런 점에서 DNA 백신은 다른 방법들보 다 훨씬 최근에 매우 활발하게 연구되고 있는 분야이다. 그러나, 아직 실용화 단계에는 이 르지 못한 상태이 다. HIV DNA 백신의 경우도 실험 동물에서의 연구 결과를 보면 면역 반응 유도성이 약하 기는 하나 백신으로서의 가능성을 보여 주고 있다. 앞으로 임상 시험 결과 를 주목해 볼 필 요가 있을 것이다. 상기의 백신 중에서 재조합 바이러스와 DNA 백신은 Tc 를 유도할 뿐 아 니라, 항체도 함께 유도할 수 있기 때문에, 여러 종류의 항원이 동시에 발 현되는 재조합 바 이러스 및 DNA 백신은 Tc 및 중화 항체를 동시에 효과적으로 유도할 수 있 을 것이다. 중화 항체와 Tc를 동시에 유도하기 위한 백신 상기에서 언급한 바와 같이 중화 항체와 Tc는 각각 다른 단계에서 HIV의 감 염을 차단할 수 있기 때문에, 중화 항체와 Tc를 동시에 유도할 수 있는 백신은 백신의 효능만을 고려할 때 이상적인 백신이 될 수 있다. 이러한 백신의 대표적인 예는 약화된 생바 이러스 백신 (Live, attenuated HIV)이다. 이 백신은 실제 HIV와 유사하게 중화 항체 및 Tc를 동시에 유 도하여 효과적으로 HIV 감염을 차단할 수 있는 면역 반응을 유도할 수 있 을 것이다. 단지, 생바이러스를 사용할 때 발생할 수 있는 위험성, 즉 AIDS 발병 가능성 때문 에 임상 시험의 허가를 받지 못하고 있다. 그러나, 원숭이 실험 등을 통해 안전성이 확보 될 수 있다면 앞으 로 임상 시험의 가능성이 재론될 수 있을 것이다. 중화 항체와 Tc를 동시 에 유도할 수 있는 다른 방법으로는 앞에서 기술한 재조합 바이러스와 DNA 백신으로 먼저 면역 화를 시킨 후 에 재조합 gp120으로 두 번째 면역화시키는 방법을 사용할 수 있다. 현재 Canarypox와 재 조합 gp120을 사용하여 실험한 결과 중화 항체와 Tc를 유도 하는데는 성공 하고 있으나, 유 도된 면역 반응이 약한 것으로 보고되고 있다. 앞으로 더욱 강한 면역 반응 이 유도될 수 있 도록 기술적인 보완이 필요할 것으로 생각된다. 앞으로의 전망 현재 개발 중인 HIV 백신들의 연구 결과를 분석해 보면, 중화 항체 혹은 Tc 세포를 유도하 는 것은 가능하다고 판단된다. 물론 충분한 정도의 면역 반응을 유도할 수 있느냐 하는 점 은 문제점으로 지적되고 있고 앞으로 극복해야 할 문제이다. 이런 문제는 급격히 진보하고 있는 생명 공학 기술로써 장차 해결될 수 있을 것으로 사료된다. 그러나, HIV백신 개발에 있어서 가장 큰 문제점으로 지적되는 것은 바이러스의 너무나 많은 변이종 의 존재에 있다. 세계적으로 각 지역마다 특이한 바이러스들이 존재할 뿐아니라, 실제한 사 람이 한 종류의 바이러스에 감염되었다 하더라도 바이러스가 증식되면서 계속해서 변이종 을 만들어 내기 때 문에 다른 사람에게 전염을 시킬 때는 이미 수십 종에서 수백 종에 이르는 변이종이 전염될 수 있다. 따라서 문제는 한 종류의 바이러스에서 유래된 항원을 백신으로 사용하였을 때 많 은 변이종에 대한 감염을 완전히 차단할 수 있느냐 하는 것이다. 이런 점에 서 HIV백신 개 발의 성공은 HIV의 다양한 종류 혹은 변이주들의 감염을 완벽하게 차단해 줄 수 있는 획기 적인 방법이 고안되어야 가능할 것이다. 백신의 개발현황 백신의 성분 진행상황 장점 문제점 중화 항체를 유도하기 위한 백신 바이러스 표면 단백질 (gp120) 임상 제 II(III)상 안전하고 제조가 용이 백신에 의해 생성된 항체 의 감염된 환자에 존해하는 HIV에 대한 중화력이 약하거나 없음 사멸화된 바이러스 임상 시험에 진입하지 않음 안전하고 제조가 용이표면 단백질을 비교적 원래에 가까운 구조로 제공할 수 있음. 제조용이 안전성과 효율성이 떨어짐 증식력이 없는 인공 바이러스 임상 제 I상에 근접함 표면 단백질을 비교적 원래에 가까 운 구조로 제공할 수 있음 장기간 안전성을 보장하기 어려움, 생산이 용이하지 않음 세포 독성 T세포(Tc)를 유도하기 위한 백신 재조합 바이러스 임상 제 II상 바이러스 항원의 종류와 양을 조절할 수 있음 제조 가 까다로움, 충 분한 면역 반응을 유도하지 못함 HV DNA 임상 제 I상 제조가 용이하고 경제적임 안전성의 검증이 요구됨, 충 분한 면역 반 응이 유도되지 못함 HV 펩타이드 임상 제 I상 제조가 용이 안전성의 검증이 요구됨, 충분한 면 역 반응이 유도 되지 못함 중화 항체와 Tc를 동시에 유도하기 위한 백신 바이러스와 단백질 혼합물 (gp120+Canarypox) 임상 제 II상 항체 반응과 Tc를 동시에 유도할 수 있음 제조가 까다로 움 약화된 생바이러스 원숭이 실험중 실제 HV와 가장 근접함, 감염성 HV의 증 식을 차단할 수 있음 AIDS 발병 가능성이 배제되지 못하였음